[發明專利]一種阿維巴坦鈉的合成方法

有效

• 申請號: 201611230376.7
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN108239089B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 王濤;應曉寧;杜良棟;陳新志;吳國鋒
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

1.一種阿維巴坦鈉的合成方法，其特征在于：以5-羥基-2-吡啶甲酸乙酯為起始原料，經還原氫化、生物脂肪酶拆分、Boc基團保護、親核取代、脫Boc、氨解、分子內脲化、脫芐基、磺酸酯化、成鹽和陽離子交換共11步得到阿維巴坦鈉；

上述合成方法的反應路線如下：

所述的生物脂肪酶采用諾維信CALB酶。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的生物脂肪酶拆分，以5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯為原料，在生物脂肪酶的作用下經選擇性水解，得(2S,5S)-5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，具體的反應步驟如下：

1)5-羥基-2-吡啶甲酸乙酯溶于第一溶劑中，在銠催化劑的催化下還原氫化，得5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯；反應時間為2～48h，反應溫度為20～100℃；

2)5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯溶于磷酸鹽溶液中，在生物脂肪酶的作用下經選擇性水解，得(2S,5S)-5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯；反應時間為6～24h，反應溫度為20～50℃；

3)(2S,5S)-5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯在磷酸鹽溶液與四氫呋喃的溶液中，在堿的作用下與BOC酸酐反應，得(2S,5S)-N-Boc-5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯；反應時間為12～24h，反應溫度為25～45℃；

4)(2S,5S)-N-Boc-5-羥基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第二溶劑中，在堿的作用與芐氧基胺反應，得(2S,5R)-N-Boc-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反應時間為12～24h，反應溫度為-30～30℃；

5)(2S,5R)-N-Boc-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第三溶劑中，在酸作用下脫Boc，得(2S,5R)-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反應時間為12～24h，反應溫度為0～30℃；

6)(2S,5R)-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第四溶劑中，與氨氣反應，得(2S,5R)-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酰胺；反應時間為12～24h，反應溫度為0～30℃；

7)(2S,5R)-5-芐氧胺基-2-哌啶甲酰胺溶于第五溶劑中，在堿的作用下與芴甲氧羰酰氯、N,N’-羰基二咪唑和二乙胺反應，得(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反應時間為12～24h，反應溫度為20～50℃；

8)(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于第六溶劑中，在鈀催化劑、氫氣和堿的作用下與三甲基銨三氧化硫聚合物反應，得中間體；該中間體再在水中與四丁基醋酸銨成鹽，得(2S,5R)-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基銨鹽；反應時間為12～24h，反應溫度為20～50℃；

9)(2S,5R)-1,6-二氮雜環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基銨鹽溶于第七溶劑中，與異辛酸鈉反應進行離子交換，最終得阿維巴坦鈉；反應時間為1～4h，反應溫度為20～50℃。

4.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的第一溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；第二溶劑為乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃；第三溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇；第四溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；第五溶劑為苯、甲苯、氯苯或1,2-二氯代苯；第六溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇和水的混合溶液；第七溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。

5.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中，銠催化劑為銠碳，銠催化劑的用量為反應底物重量的5～15％，反應壓力為0.01～3MPa。

6.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，磷酸鹽溶液為磷酸鉀或磷酸鈉溶液，濃度為0.1mol/L，pH值為6～8，生物脂肪酶用量為反應底物重量的50～150％。