[發明專利]聚乙二醇連接臂與所修飾多肽藥物的偶合物

在審

• 申請號: 201611223884.2
• 申請日: 2016-12-27
• 公開（公告）號: CN108236717A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發明（設計）人: 焦斌;孫園園;吳文濤;張金龍;袁恒立
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K47/60;C07K14/505;C07K1/107;A61P7/06;A61P29/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明公開聚乙二醇連接臂與所修飾多肽藥物的偶合物，具體涉及一種聚乙二醇與促紅細胞生成素模擬肽衍生物的偶合物及其制備方法及藥物用途。具體涉及促紅細胞生成素模擬肽衍生物與分支型或直鏈型mPEG偶聯的綴合物，該綴合物比EPO具有更好的穩定性，可以防止EPO在體內的迅速降解，延長藥物在血漿中的停留時間和循環半衰期，增強藥物分子的體內生物活性。

技術領域

本發明的應用領域涉及生物制藥領域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的藥物偶合物。

背景技術

聚乙二醇(poly(ethylene glycol))是一類聚醚類聚合物，其分子中含有大量乙氧基，能夠與水形成氫鍵，具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動力學體積，能改變藥物在水溶液中的生物分配行為和溶解性，在其修飾的藥物周圍產生空間屏障，減少藥物的酶解，避免在腎臟的代謝中很快被消除，并使藥物能被免疫系統的細胞識別。聚乙二醇具有免疫學惰性，即使分子量高達5.9×106Da，本身的免疫原性也很低。聚乙二醇修飾的蛋白質一般構象不會改變，其結合物的生物學活性主要由結合物的蛋白質部分產生。臨床上使用聚乙二醇修飾蛋白質時，未發現抗聚乙二醇抗體產生。聚乙二醇是經美國食品藥品管理局(FDA)批準的極少數能作為體內注射藥用的合成聚合物之一。

聚乙二醇修飾又稱分子的PEG化(PEGylation)，是20世紀70年代后期發展起來的修飾方法。將活化的聚乙二醇與蛋白質分子相偶聯，影響蛋白質的空間結構，最終導致蛋白質各種生物化學性質的改變：化學穩定性增加，抵抗蛋白酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低或消失，體內半衰期延長，血漿清除率降低等。

促紅細胞生成素(Erythropoietin,簡稱EPO)是一種造血生長因子，是細胞生成過程中必需的一種糖蛋白。EPO含有165個氨基酸，分子量約為30.4kD，其中糖基化結構的分子量占40％左右，糖基化位點是Asn24、Asn28、Asn83和Ser126，含有由兩對半胱氨酸組成的二硫鍵(Cys7-Cys61和Cys29-Cys33)，在人體中，EPO作用于骨髓造血細胞，刺激有絲分裂和紅細胞前體的分化，促進紅細胞系干細胞增生、分化，最終成熟為內分泌激素。由于EPO能促使紅細胞增生，提高機體的血紅蛋白總量，改善機體攜氧能力，所以該激素在診斷和治療各種原因導致的紅細胞生成不足或紅細胞產生缺陷血液疾病中有著廣泛的應用。

天然存在的EPO分為兩種類型，α型含35％的糖基，β型含26％的糖基。天然的hEPO(human erythropoietin，縮寫為hEPO)制品一般是從貧血患者的尿和綿羊血中提取的，提取率非常低，且極不穩定，理化和生物性質難以測定，所以在20世紀80年代就開始rhEPO(重組人促紅細胞生成素)的研究。