[發明專利]地喹氯銨及其制備方法

有效

• 申請號: 201611215620.2
• 申請日: 2016-12-26
• 公開（公告）號: CN106632032B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 劉開湘;畢連凱;周宜遂
• 申請（專利權）人: 華潤雙鶴藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/42
• 分類號: C07D215/42
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明提供了一種地喹氯銨及其類似物的制備方法，具體涉及一種制備式I化合物的方法，包括以下步驟：(1)將式II化合物加入到含有Cl^?和水的溶液中，反應；(2)向步驟(1)的產物中加入氧化劑，反應；其中，R和R₁各自獨立地選自H原子和C1～C6烷基，n為4～20。本發明方法具有較高的收率。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及地喹氯銨及其類似物的制備 方法。

背景技術

地喹氯銨(CAS：522-51-0)，又名克菌定，為廣譜抗菌藥，主 要用于急性咽喉炎，口腔殺菌消炎等。地喹氯銨是一種陽離子表面活 性劑，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及白色念珠菌、螺旋體等均有 殺滅作用。

地喹氯銨口腔用藥后可以有效地殺滅導致口腔潰瘍的細菌。臨床 研究在使用常規治療口腔潰瘍的基礎上，加用具有抗菌消炎作用的地 喹氯銨含片，結果治療組的總有效率達90.7％，且未見不良反應的發 生。地喹氯銨治療輕、中度口腔潰瘍具有療效顯著、使用方便、患者 易于接受、副作用少等優點，值得臨床推廣使用。

地喹氯銨的特點是殺菌范圍廣、作用快、效力強，幾乎無毒性和 刺激性，而且其活性不受唾液和血清的影響，也不會被血液吸收，服 用后隨糞便排出體外。從毒性實驗來看，該產品是一個安全性極高的 品種，對孕婦、哺乳期婦女的危害性也很小。

隨著環境的惡化，口腔和咽喉部疾病已成為常見病，多發病。地 喹氯銨在臨床上一直得到廣泛的應用。

中國專利CN103387537A公開了一種化合物地喹氯銨的制備方 法，該發明采用無毒的異戊醇作為反應溶劑，制備得到地喹氯銨，產 物收率約為45％。如何提高地喹氯銨的收率是技術人員一直致力解決 的問題。

發明內容

本發明人發現，采用本發明方法制備地喹氯銨及其類似物，能夠 提高產物收率。

本發明的一個目的是提供一種制備地喹氯銨及其類似物的方法， 本發明的再一個目的是提供一種高收率制備地喹氯銨及其類似物的方 法。

本發明第一方面提供一種制備式I化合物的方法，包括以下步驟：

(1)將式II化合物加入到含有Cl^-和水的溶液中，反應；

(2)向步驟(1)的產物中加入氧化劑，反應；

其中，R和R1各自獨立地選自H原子和C1～C6烷基，n為4～20。

在一個實施方案中，步驟(1)的產物中含有碘離子，步驟(2) 加入的氧化劑能夠將碘離子氧化成為碘單質。

發明人出人意料地發現，在含水的溶液中，碘離子被氧化為碘單 質的反應更容易發生，且發生得更充分，通過將碘離子轉化為碘單質， 使得式I化合物(如地喹氯銨)的產率更高。

發明人還發現，使用不含水的溶劑(例如甲醇)作為反應溶劑時， 碘離子的氧化反應不容易發生，式I化合物(如地喹氯銨)的產率較 低。

在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，所 述含有Cl^-和水的溶液為含HCl和水的溶液，優選為鹽酸。

在一個實施方案中，所述鹽酸中HCl的濃度為20wt％以上，優 選20～37wt％，再例如20～30wt％。

使用鹽酸作為反應原料，不會引入其他鹽基離子，有利于產物的 提純。

使用高濃度鹽酸(HCl濃度約20～37wt％)作為反應原料，其中Cl^-離子的濃度較高，有利于反應平衡向生成式I化合物(如地喹氯銨) 的方向進行。