[發明專利]高親和力、高特異性、多抗原識別表位的具有更高功能性的抗人CTLA4抗體

有效

• 申請號: 201611193370.7
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN108218987B
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發明（設計）人: 殷劉松;張貴斌;蔣忻坡;陳黎;徐飛;覃喜建
• 申請（專利權）人: 南京金斯瑞生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12P21/08;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 夏平;李曉峰

本發明公開一種高親和力、高特異性、多抗原識別表位的具有更高功能性的抗人CTLA4抗體。本發明的CTLA4單克隆抗體能夠特異性的與CTLA4結合，并且能夠有效的阻斷CTLA4與B7蛋白的結合，特異地解除CTLA4的免疫負調節，激活T細胞分泌細胞因子。上述功能均達到或超過目前市場上的唯一CTLA4靶向藥物Yervoy的水準,并且有部分抗體不同于Yervoy的抗原表位，具有更大的多樣性。

技術領域

本發明屬于腫瘤免疫療法和分子免疫學領域，具體涉及一種高親和力、高特異性、多抗原識別表位的具有更高功能性的抗人CTLA4抗體。

背景技術

脊椎動物的免疫系統是一個多層次，由多種器官、組織、細胞和分子組成的功能性系統，用來保護機體免受外來侵染和維護內平衡(Janeway et al.,Immunology:TheImmune System in Health and Disease.New York:Garland Science,2005)。它包括天然免疫系統和獲得性免疫系統。其中，獲得性免疫系統是由高度專業的T細胞和B細胞，以及多種效應分子組成，能夠特異性識別包括細菌、真菌、病毒等在內的病原體并清除它們。獲得性免疫系統由體液免疫(B細胞介導)和細胞免疫(T細胞介導)組成。其中，細胞免疫是通過T細胞受體(TCR)識別抗原呈遞細胞(APC)上主要組織相容性復合體(MHC)呈遞的抗原來引起的。

T細胞激活需要兩級信號。第一級信號，也稱為主要刺激信號，是通過TCR識別特異性MHC呈遞的抗原來實現的。這種信號是抗原特異性的。激活T細胞的第二級刺激信號，也稱為共刺激信號，是通過由表達在APC上的B7家族成員B7.1(也稱為CD80)和B7.2(也稱為CD86)，與表達在T細胞上的CD28結合時傳遞并導致T細胞激活的。CD28是免疫球蛋白(Ig)超家族的，由兩條同源的具有胞外可變區的多肽組成，表達在T細胞表面，通過與B7蛋白結合傳遞T細胞激活的第二信號。如果沒有CD28介導的第二信號，而只有TCR介導的第一信號，T細胞就會變得無能(anergic)。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)(又稱為CD152)，是T細胞上的一種跨膜抗體，表達在激活的T細胞上，發現于1987年(Brunet et al.,Nature 328:267-270,1987)。CTLA4與CD28同是Ig超家族成員，有單個胞外Ig結構域，而且CTLA4與CD28一樣，也結合表達在APC表面的B7蛋白。但CTLA4的作用主要是通過結合B7蛋白，從而抑制T細胞激活達到控制內平衡，對免疫系統進行負調節。并且，由于CTLA4與B7蛋白的結合比CD28與B7蛋白的結合有更高的親和力，這種機制可以在T細胞激活后，誘導T細胞凋亡，從而維持體內T細胞穩態，發揮免疫負調控功能。