[發明專利]一種鹽酸美金剛緩釋?多奈哌齊速釋復方膠囊

在審

• 申請號: 201611191359.7
• 申請日: 2016-12-21
• 公開（公告）號: CN106727439A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 馬麗;董永生;孫衛東;余艷玲
• 申請（專利權）人: 河南中帥醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K31/445;A61P25/28;A61P25/16;A61K31/13
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為,孟旭

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，公開了一種治療中度至重度阿爾茨海默氏型老年性癡呆癥的藥物組合物，具體涉及一種鹽酸美金剛緩釋-多奈哌齊速釋復方膠囊及其制備方法。

背景技術

鹽酸美金剛(Memantine hydrochloride)是具有中等親和力的非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗劑，作用于大腦中的谷酰胺系統。在老年性癡呆患者的大腦中，皮質皮層和離皮層途徑的錐體細胞發生了神經纖維混亂和退化，據報道，這些錐體細胞以谷氨酸為興奮遞質。這些神經元受損，功能喪失時會導致老年癡呆癥；但若功能過強，則會產生興奮性毒性，引起神經元死亡，造成多種神經退化性疾病，因此調控退化的谷氨酸神經元的突觸活性可以治療老年癡呆癥。研究表明直接活化突觸后受體將有利于谷氨酸的傳遞，其部分激動劑具有這樣的優點，即當內源性谷氨酸低于正常水平時起激動作用，而當谷氨酸釋放過量時起拮抗作用，因此部分激動劑會對興奮毒性情況產生神經保護作用；NMDA拮抗劑具有防止由于條件變化而神經元損傷和死亡的可能性，包括神經性疼痛、阿爾茨海默氏病、舞蹈病和愛滋病導致的癡呆。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質性疾病，近年來已被廣泛用于治療老年癡呆癥(AD)，目前其治療癡呆精神行為癥狀(BPSD)的可能機制如下：①抑制腦內Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau蛋白的濃度；③能夠調整中樞神經遞質的平衡；④增加邊緣皮質腦源性神經營養因子(BDNF)的濃度。鹽酸美金剛能夠通過上述機制發揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運動功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。鹽酸美金剛是第一個在阿爾茨海默氏病和血管性癡呆方面有顯著療效的NMDA拮抗劑，當谷氨酸以病理量釋放時，鹽酸美金剛可減少谷氨酸的神經毒性作用，當谷氨酸釋放過少時，鹽酸美金剛可以改善記憶過程所需谷氨酸的傳遞，臨床研究表明美金剛用于老年癡呆癥患者具有較好的耐受性，在精神病理學和行為測定中有統計學意義的顯著改善。

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物，它能夠可逆性地抑制腦內乙酰膽堿酯酶，但對外周系統的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有作用。由于鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用，大量臨床研究證明其對老年癡呆癥(AD)治療的療效相對較好且副作用較小，與相關報道一致，目前已作為治療AD的首選藥物。癡呆精神行為癥狀(BPSD)具體發生機制目前仍未弄清，相關研究表明興奮性氨基酸(EAA)能導致神經興奮性中毒死亡，形成類似AD的神經元纖維纏結，而通過阻斷或調節谷氨酸受體的某些亞型能使神經元免受EAA的興奮性作用。近年來相關研究發現中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)而產生的氨酸興奮性毒性在BPSD中起重要的作用，因此NMDA受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。目前認為早老性癡呆認知障礙的發病機制部分與膽堿能神經傳遞功能的低下有關。鹽酸多奈哌齊可能通過增強膽堿能神經的功能發揮治療作用。它可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。

美國精神病學會(APA)在AD診療指南中指出：聯合AChEI和美金剛治療比單獨應用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯合應用有相互增效的作用。國內一項鹽酸美金剛聯合多奈哌齊治療中、重度阿爾茨海默病的臨床研究中，通過ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評分的方式，對鹽酸美金剛聯用多奈哌齊對比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進行對比研究，結果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評分兩者均無顯著差異(P>0.05)，但治療后的聯用藥物組在神經精神癥狀問卷(NPI)評分(5.9±2.8)分低于單用多奈哌齊組的(10.7±2.1)評分，提示鹽酸美金剛聯用多奈哌齊對阿爾茨默病精神改善方面可能優于單用組；另外根據不良反應結果，兩組藥物均不良反應較少，且差異不顯著(P>0.05)，提示藥物聯用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。綜上，鹽酸美金剛聯用多奈哌齊對中、重度阿爾茨海默病療效優于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應用。

多數阿爾茨海默型癡呆患者具有認知能力降低以及吞咽困難等特征，如果必須每天服用一次鹽酸多奈哌齊以及每天兩次服用鹽酸美金剛，其服藥頻率及給藥劑量均較高，難以保證患者依從性，且增加了陪護人員的負擔。