[發明專利]兩種替吡嘧啶雜質制備方法與應用

有效

• 申請號: 201611181144.7
• 申請日: 2016-12-20
• 公開（公告）號: CN108203437B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 薛其俊;陳帥帥;朱溪;廖明毅;張連第;王晶晶;鄒麗敏
• 申請（專利權）人: 海南先聲藥業有限公司;江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D403/06;G01N30/02
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本發明涉及兩種替吡嘧啶雜質制備方法與應用，具體涉及氯化?1?((5?氯?2,6?二氧?1,2,3,6?四氫嘧啶?4?基)甲基?2,3,4,6,7,8,9,10?八氫?1H?嘧啶并[1,2?a]氮雜卓?5?鎓鹽和5?氯?6?[(2?氧代吡咯烷?1?基)甲基]?2,4(1H,3H)?嘧啶二酮的制備方法。還涉及所述兩種化合物可以作為雜質對照品，在鹽酸替吡嘧啶原料和其制劑的質量研究得到應用。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及兩種替吡嘧啶的類似物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-1H-嘧啶并[1,2-a]氮雜卓-5-鎓鹽和5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的制備方法與應用。

背景技術

曲氟尿苷鹽酸替吡嘧啶片由日本大鵬藥品工業株式會社原研開發，于2014年3月24日獲得日本厚生省批準上市，用于標準化療方案無效的不可切除或復發的轉移性結直腸癌的治療。曲氟尿苷(Trifluridine，以下簡稱“FTD”)是核苷類抗腫瘤藥物，在體內可代謝為三氟胸苷單磷酸和三氟胸苷三磷酸。其中三氟胸苷單磷酸是胸苷酸合成酶可逆抑制劑，可抑制DNA的合成。三氟胸苷三磷酸是DNA合成底物，通過摻入DNA發揮腫瘤增殖抑制的作用。鹽酸替吡嘧啶(Tipiracil，以下簡稱“TPI”)是曲氟尿苷代謝酶(胸苷磷酸化酶)抑制劑，聯用可以有效延長曲氟尿苷的體內代謝時間。

鹽酸替吡嘧啶(化學名：5-氯-6-[(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽)的化學結構式如下：

目前，文獻公開的TPI鹽酸鹽的制備方法最先由原研公司Taiho(日本大冢制藥的子公司)申請的專利(WO9630346)的制備方法，其合成路線為：

在對鹽酸替吡嘧啶原料制備工藝進行深入研究后，我們發現，在原料制備工藝中，由于1,8-二氮雜環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)是良好的縛酸劑被普遍使用，工藝中會產生雜質為化合物I：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-1H-嘧啶并[1,2-a]氮雜卓-5-鎓鹽。另外，在反應步驟3中，由于TPI在酸性溶液中的不穩定性，會在成鹽和放樣過程中發生降解，形成雜質為化合物II：5-氯-6-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。

本發明所述的化合物I和化合物II可以作為雜質對照品，在鹽酸替吡嘧啶原料和其制劑的質量研究得到應用。

發明內容

一方面，本發明提供兩種新化合物，一種化合物結構式如式I所示：

式I所示化合物的化學名稱為：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-1H-嘧啶并[1,2-a]氮雜卓-5-鎓鹽。

本發明還提供了一種式I化合物：氯化1-((5-氯-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)甲基-2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-1H-嘧啶并[1,2-a]氮雜卓-5-鎓鹽的制備方法。

所述方法包括：將化合物III：5-氯-6-(氯甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮與有機堿1,8-二氮雜環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)反應制備式I化合物：

進一步的，所述制備方法中的反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、二甲基亞砜、乙腈或乙醇的一種或幾種。

進一步的，所述制備方法中DBU與化合物III的摩爾投料比為1～6，更優選為1.2～3。