[發明專利]一種腦啡肽酶抑制劑的合成

有效

• 申請號: 201611177799.7
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN108203396B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 林文清;鄭宏杰;劉小波;高曉鵬;朱劍平;沈陳健
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07C229/34;C07D207/26
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一種腦啡肽酶抑制劑的合成本發明公開了一種腦啡肽酶抑制劑（Sacubitril）的合成新方法，該方法以L?焦谷氨酸為原料，經過多步反應，然后差向異構化結晶得到與Sacubitril手性一致的式I化合物，式I化合物酰化后與聯苯反應得到式II化合物，再水解開環得到式III化合物，式III化合物與丁二酸酐反應后，再還原得到Sacubitril。本發明采用了新的手性控制策略，以更簡單可靠的方法構建了新的手性中心；將手性關鍵中間體的控制放在合成線路的前段，有利于降低風險并降低成本。

技術領域

該發明屬于醫藥化工領域。

背景技術

LCZ696(Entresto，Scheme 1) 是諾華公司開發的一種首創復方新藥。該藥由腦啡肽酶抑制Sacubitril和血管緊張素受體阻斷劑Valasartan以1：1的比例組成，于2015年7月經FDA批準在美國上市，用于治療在有慢性心力衰竭(NYHA類別II-IV)患者中減低對心力衰竭心血管死亡和住院的風險和減少射血分數。該藥安全性好，療效顯著，是治療心衰疾病的重磅藥物，也是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破，具有良好的市場前景。

文獻WO2008083967A2報道了以L-焦谷氨酸為起始原料合成 Sacubitril 的方法（Scheme 2），此線路在甲基化時反應時需要超低溫條件，反應條件苛刻、操作繁瑣，不利于規模化生產，且手性的控制不理想，選擇性不高。

文獻WO2009090251A2還報道了以L-焦谷氨酸為原料通過不對稱催化氫化合成Sacubitril的新方法（Scheme 3）。此方法對甲基的引入采用了全新的不對稱催化氫化策略，選擇性有明顯的提高，效果好。但由于采用了價格昂貴的手性催化劑，以及格氏反應的使用，導致成本較高，有提升和改進的空間。

發明內容

針對上述問題，本發明公開了一種腦啡肽酶抑制劑Sacubitril的新制備方法。該方法以L-焦谷氨酸為起始原料，通過幾步反應合成式VII化合物，然后通過差向異構化反應得到關鍵手性中間體式I，再經過付克反應，水解反應等數步反應得到產品Sacubitril。因為采用了新的手性控制策略，以更簡單可靠的方法構建了新的手性中心，將手性關鍵中間體的控制放在合成線路的前段，有利于降低風險和控制成本。

Sacubitril的制備方法如下：

該方法以L-焦谷氨酸為起始原料，通過上保護基團，得到化合物V，其中，R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸芐酯、芐基等氨基保護基團。V化合物再進一步制備得到化合物VI，通過Pd/C還原制備得到化合物VII。式VII化合物在DBU(二氮雜二環)存在下，制備得到化合物I。

化合物I再通過以下幾個步驟制備得到Sacubitril：

A：式I化合物溶解于有機溶劑中，滴加酰化劑，如草酰氯，反應完全后，與聯苯反應，得到式II化合物。

B：式II化合物在酸作用下，如鹽酸，水解開環得到式III化合物，其中R2獨立選自H或C1-C4的烷基。

C：式III化合物與丁二酸酐反應得到式IV化合物。

D：式IV化合物再通過還原反應得到Sacubitril。

在步驟B中，水解開環后的產物經732型陽離子交換樹脂柱分離純化，濃縮得到式III化合物。

在步驟B中，向水解開環后的產物中加入氯化鈉，冷卻析晶，烘干后得到式III化合物。