[發(fā)明專利]一種腦啡肽酶抑制劑的合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611177799.7
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN108203396B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發(fā)明（設計）人: 林文清;鄭宏杰;劉小波;高曉鵬;朱劍平;沈陳健
• 申請（專利權）人: 江西東邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07C229/34;C07D207/26
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• 代理人: 暫無信息

1.一種腦啡肽酶抑制劑Sacubitril的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

A：式I化合物與聯(lián)苯反應，制備得到式II化合物；

B：式II化合物在酸作用下開環(huán)得到式III化合物；

C：式III化合物與丁二酸酐反應得到式IV化合物；

D：式IV化合物再通過還原反應得到Sacubitril；

其中，

化合物I中R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙?；?、甲酸芐酯、芐基；

化合物II中R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸芐酯、芐基；

化合物III中R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙?；⒓姿崞S酯、芐基，R2獨立選自H或C1-C4的烷基；

化合物IV中R2獨立選自H或C1-C4的烷基。

2.如權利要求1所述的方法，在步驟A中，式I化合物溶解于有機溶劑中，滴加草酰氯，反應完全后，與聯(lián)苯反應，得到式II化合物。

3.如權利要求1所述的方法，在步驟B中，水解開環(huán)后的產(chǎn)物經(jīng)732型陽離子交換樹脂柱分離純化，濃縮得到式III化合物。

4.如權利要求1所述的方法，在步驟B中，向水解開環(huán)后的產(chǎn)物中加入氯化鈉，冷卻析晶，烘干后得到式III化合物。

5.如權利要求1所述的方法，在步驟C中，式III化合物溶于無水乙醇，滴加乙酰氯，回流反應12h后，冷卻到室溫，滴加50％碳酸鈉溶液，調節(jié)pH值到弱堿性，繼續(xù)冷卻到5度左右，分批加入丁二酸酐，反應完全后，減壓蒸去乙醇，稀鹽酸調節(jié)pH值到3-4，萃取濃縮后得到式IV化合物。

6.如權利要求1的方法，在步驟C中，式III化合物溶于無水乙醇，滴加乙酰氯，回流反應12h后，減壓蒸餾除去乙醇，再重新加入無水乙醇、三乙胺和丁二酸酐，待反應完全后，除去溶劑，殘余物用乙醇和水重結晶，烘干后得到式IV化合物。

7.如權利要求1所述的方法，在步驟D中，還原反應所用的催化劑選自Pd/C或者HSiEt₃/BF₃體系。

8.如權利要求1的方法，式I化合物的制備方法如下：

其中，R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸芐酯、芐基。

9.化合物II，III，IV，

其中，

化合物II中R1獨立的選自甲酸叔丁酯、乙酰基、甲酸芐酯、芐基；

化合物III中R1獨立的選自H或甲酸叔丁酯、乙?；⒓姿崞S酯、芐基，R2獨立選自H或C1-C4的烷基；

化合物IV中R2獨立選自H或C1-C4的烷基。

10.如權利要求9所述的化合物，化合物II中R1為乙酰基，化合物III中R1為H或乙?；?，R2為H或乙基；化合物IV中R2為H或乙基。