[發明專利]一種利用Boc保護基的恩替卡韋的制備方法

有效

• 申請號: 201611168413.6
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108203435B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 王善春;顧紅梅;張喜全;劉飛;劉彥龍;周浩;胡中元;邢磊;蔡正貴
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，提供了一種利用Boc保護基的恩替卡韋的制備方法，具體而言，利用帶Boc基團的式II化合物和式I化合物反應高產率制備得到式III化合物，后續氧化、亞甲基化、脫保護基步驟的總產率進一步有提高，因此整體提高了恩替卡韋的合成收率，非常適合工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別涉及一種利用Boc保護基的恩替卡韋的制備方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)是一種口服抗病毒藥物，由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)研制開發，2006年2月恩替卡韋片劑在中國獲準上市，其化學名為[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮。

現有的恩替卡韋的制備方法有多種，主要有Bisacchi等(BioorganicMedicinalChemistry Letters,Vol.7,No.2,pp.127-132,1997)和CN1061972A公開的一種合成路線，過程主要包括以下步驟：

MMT：4’-單甲氧基三苯甲基

另外有國內申請公開了CN101805339A、CN102477036A公開了類似的制備方法。

目前公開的方法，普遍存在如上述步驟中式I化合物與6-芐氧基-2-氨基嘌呤的反應過程產率低、后續在氨基嘌呤的氨基上引入空間結構比較大且價格昂貴的MMT保護基。本申請提供一種利用Boc保護的6-芐氧基-2-氨基嘌呤和式I化合物為原料制備恩替卡韋的方法，不需要在后續步驟中引入MMT取代基，提高了該步的產率，整體提高了恩替卡韋合成的收率。

發明內容

本發明提供一種恩替卡韋的制備方法，包括：

式I化合物在溶劑中堿作用下，與式II化合物反應得到式III化合物

在本發明的部分方案中，上述由式I化合物與式II化合物反應得到式III化合物中，所述堿選自氫化鋰、氫化鈉、氫化鈣、正丁基鋰或叔丁醇鉀，優選自氫化鋰。

在本發明的部分方案中，上述由式I化合物與式II化合物反應得到式III化合物中，所述溶劑選自DMF。

在本發明的部分方案中，上述由式I化合物與式II化合物反應得到式III化合物中，所述式I化合物、式II化合物及堿的摩爾比為1：1.5～4：1～5，優選為1：1.5～2.5：1.5～3，更優選自1：1.9：1.6。

在本發明的部分方案中，上述由式I化合物與式II化合物反應得到式III化合物中，將式II化合物溶解于溶劑中，加入堿，加熱至40～80℃，攪拌5～30分鐘，后加入式I化合物，加熱100～130℃反應。

在本發明的部分方案中，所述恩替卡韋的制備方法還包括如下步驟：式III化合物在溶劑中，Dess-Martin試劑作用下反應，得到式IV化合物

在本發明的部分方案中，上述由式III化合物反應得到式IV化合物中，所述步驟在15～30℃條件下反應。

在本發明的部分方案中，上述由式III化合物反應得到式IV化合物中，所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿或叔丁醇，優選自二氯甲烷。

在本發明的部分方案中，上述由式III化合物反應得到式IV化合物中，所述式III化合物與Dess-Martin試劑的摩爾比為1:1～4，優選為1:1～2，更優選1:1.5。

在本發明的部分方案中，所述恩替卡韋的制備方法還包括步驟：式IV化合物在溶劑中，在Nysted試劑和TiCl₄作用下反應得到式V化合物