[發(fā)明專利]一種抗腫瘤含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611162183.2
• 申請(qǐng)日: 2016-12-15
• 公開（公告）號(hào): CN106632039A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃義星;張?jiān)吕?/a>;吳愛憫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07D217/24
• 分類號(hào): C07D217/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京至誠(chéng)君合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11568
• 代理人: 董鵬,唐維寧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，特別地涉及一種抗腫瘤含氮雜環(huán)藥物中間體的合成方法，屬于藥物化學(xué)中間體化合物和有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

異喹啉酮類結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)中是一類非常重要的活性結(jié)構(gòu)，含有異喹啉酮結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物中，其具有多種藥物活性，例如治療高血壓、抗菌、抗腫瘤、抑制焦慮、多種受體拮抗劑等等，從而受到了廣泛關(guān)注。

通過對(duì)異喹啉酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的后續(xù)結(jié)構(gòu)改進(jìn)，從而可以得到多種藥物，例如通過異喹啉酮母體結(jié)構(gòu)，便可得到如下的四種藥物：

上述四種物質(zhì)具有良好的抗腫瘤活性，在癌癥治療領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。

正是由于異喹啉酮化合物的如此重要作用和良好的治療效果，人們對(duì)于其合成方法進(jìn)行了大量的深入研究，并取得了諸多的研究成果，例如如下現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：

(a)Glushkov,V.A.；Shklyaev,Y.V.Chem.Heterocycl.Compd.2001,37,663。

(b)Nakamura,I.；Yamamoto,Y.Chem.Rev.2004,104,2127。

(c)Sadig,J.E.R.；Willis,M.C.Synthesis,2011,1。

(d)Youzhi Wu,Y.；Sun,P.；Zhang,K.；Yang,T.；Yao,H.；Lin,A.J.Org.Chem.2016,81,2166。

(e)Grigg,R.；Elboray,E.E.；Akkarasamiyo,S.；Chuanopparat,N.；Dondas,H.A.；Abbas-Temirek,H.H.；Fishwick,C.W.G.；Aly,M.F.；Kongkathip B.；Kongkathip,N.Chem.Commun.2016,52,164。

(f)Dhanasekaran,S.；Suneja,A.；Bisai,V.；Singh,V.K.Org.Lett.2016,18,634。

(g)Wang,D.；Zhang,R.；Deng,R.；Lin,S.；Guo,S.；Yan,Z.J.Org.Chem.2016,ASAP,DOI:10.1021/acs.joc.6b02145。

如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成異喹啉酮化合物的多種方法，但對(duì)于作為藥物中間體的異喹啉酮化合物的新型合成方法，仍存在繼續(xù)研究的必要，這對(duì)于其合成方法的拓展、底物的多樣性選擇，含有該結(jié)構(gòu)藥物的研發(fā)等等都具有重要的意義，也是目前本領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)，更是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

發(fā)明內(nèi)容

如上所述，為了尋求異喹啉酮化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了大量的深入研究，在付出創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。

具體而言，本發(fā)明涉及一種下式(III)所示異喹啉酮化合物的合成方法，所述方法包括：在反應(yīng)溶劑中，于催化劑、含氮配體和酸性添加劑的存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)異喹啉酮化合物，

其中，R₁為C₁-C₆烷基；

R₂為H、鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，或者R₂連同其所取代的苯基一起形成萘基(即產(chǎn)物異喹啉酮的3-位被萘基所取代)。

下面，對(duì)上述取代基R₁-R₂的定義進(jìn)行詳細(xì)描述。

所述C₁-C₆烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C₁-C₆烷氧基的含義是指具有上述含義的C₁-C₆烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)；鹵素是指鹵族元素，例如可為氟、氯、溴或碘等。