[發明專利]一種磺酰脲類藥物的注射用藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201611149802.4
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN108210501B
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 鐘武;高春生;龔偉;李松
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K31/64
• 分類號: A61K31/64;A61K9/08;A61K47/40;A61K47/26;A61K47/02;A61P3/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明涉及一種磺酰脲類藥物的注射用藥物組合物，含有活性成分磺酰脲類藥物、環糊精和附加劑。還涉及該藥物組合物的制備方法。該組合物通過聯合使用環糊精和附加劑，比單獨使用環糊精或單獨使用附加劑，大大提高了磺酰脲類藥物的水中溶解度和穩定性，且能顯著抑制PVC輸液袋對藥物的吸附。且具有處方簡單、易操作、質量穩定、可控性強、重現性好等優點。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種磺酰脲類藥物的注射用藥物組合物及其制備方法。

背景技術

磺酰脲類藥物是一種促胰島素分泌劑，廣泛應用于II型糖尿病的臨床治療。臨床上廣泛應用的磺酰脲類降糖藥物包括格列本脲(Glibenclamide或Gliburide)、格列齊特(Gliclazide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列波脲(Glibornuride)、格列美脲(Glimepiride)等。已上市磺酰脲類降糖藥物均為口服固體制劑。

近年來研究表明，格列本脲(式1，也稱格列苯脲，化學名稱為5-氯-N-(4-〔N-(環己基氨甲酰基)氨黃酰基〕苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺)靜脈注射給藥可以用于預防中風患者腦水腫(Sheth等，Pilot study of intravenous glyburide in patients witha largeischemic stroke.Stroke,2014,45:281-283)。磺酰脲類藥物是通過作用于磺酰脲受體(SURs)發揮作用。磺酰脲類藥物呈弱酸性，水溶性差，尤其在中性和酸性pH值條件下溶解度極低。格列本脲在水中的溶解度低于5μg/ml。Schrage等報道了采用0.1M NaOH配制1mg/ml格列本脲注射液(Schrage等.Effects of combined inhibition of ATP-sensitivepotassium channels,nitric oxide,and prostaglandins on hyperemia duringmoderate exercise.J Appl Physiol,2006,100:1506-1512)。但該溶液pH值高達11，超過了注射液的常用pH值范圍(pH4～pH9)。如采用酸性pH調節劑降低pH，則藥物存在析出風險。且PVC輸液袋對低濃度格列本脲溶液存在明顯的吸附。

發明內容

經研究，發明人創造性地發明了一種新的含有附加劑、環糊精的磺酰脲類藥物，特別是格列本脲的注射用組合物，與現有技術相比，聯合使用環糊精和附加劑，比單獨使用環糊精或單獨使用附加劑，大大提高了難溶性磺酰脲類藥物的水中溶解度和穩定性。發明人還發現，聯合使用環糊精和附加劑，能顯著抑制PVC輸液袋對藥物格列本脲的吸附。

本發明一個方面提供一種藥物組合物，含有磺酰脲類藥物、環糊精和附加劑。

在一個實施方案中，本發明任一項的藥物組合物，其中所述附加劑與環糊精的重量比為1:0.1～4000，例如1:1～400，例如1:1～100，例如1:1～50，例如1:5～50，例如1:50～400，例如1:1～10，例如1:1～8，例如1:1～6，例如1:1～4，例如1:6～8；

優選地，所述附加劑是葡甲胺，所述附加劑與環糊精的重量比為1:1～400；

優選地，所述附加劑是碳酸鈉，所述附加劑與環糊精的重量比為1:50～400；

優選地，所述附加劑是氫氧化鈉，所述附加劑與環糊精的重量比為1:50～4000；

優選地，所述附加劑是碳酸氫鈉，所述附加劑與環糊精的重量比為1:0.1～10。

在一個實施方案中，本發明任一項的藥物組合物，其中所述磺酰脲類藥物與附加劑的重量比為1:0.01～100，例如1:0.05～100，例如1:0.5～100。