[發明專利]一種注射用交聯透明質酸凝膠及其制備方法

有效

• 申請號: 201611138968.6
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN106589424B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 劉建建;郭學平;蘇江偉;耿鳳
• 申請（專利權）人: 華熙生物科技股份有限公司;山東華熙海御生物醫藥有限公司
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08J3/075;C08L5/08;C08L71/02;A61L27/20;A61L27/50;A61L27/52
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 劉麗

本發明涉及交聯透明質酸技術領域,特別涉及一種注射用交聯透明質酸凝膠及其制備方法：第一部分透明質酸溶解在含有交聯劑的NaOH溶液中，混勻，交聯得凝膠1；將第二部分透明質酸溶解在加入交聯劑的NaOH溶液中，混勻后，再與凝膠1混勻交聯；交聯完成后調節pH至中性、透析。本發明的梯度交聯與單一交聯相比，具備高內聚性、高粘彈性，填充能力強，在皮下組織中維持時間長，減少了凝膠移位的發生。制備的凝膠分子間網絡更加緊密，提高了交聯的效率，使凝膠結構更加穩定，網絡結構穩定，其抗酶解性能明顯增強，可以在體內維持更長的時間。

技術領域

本發明涉及交聯透明質酸技術領域,特別涉及一種注射用交聯透明質酸凝膠及其制備方法。

背景技術

透明質酸(Hyaluronic acid，HA)是一種直鏈高分子粘多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖酸組成，廣泛存在于動物體和微生物體中，無種屬差異性，無免疫原性，具有很高的安全性，因此是當今醫學界深受歡迎的新型生物醫學材料，具有很高的醫用價值。

在微創手術中，軟組織填充手術越來越受歡迎，主要是填充皺紋、填平凹陷部位、修正面部輪廓(豐唇、填充蘋果肌和隆鼻)。在所用的軟組織填充劑中，透明質酸因其安全性高、生物相容性好、術后的不良反應少、注射后填充效果立即顯現等優勢成為國內外最常用的軟組織填充劑。

非交聯的HA在體內會很快降解吸收，難以維持理想的填充效果，因此交聯HA應運而生。HA經交聯后抗酶解能力明顯提升，可以獲得更持久的填充效果。目前市場上用于軟組織填充的透明質酸凝膠，均為交聯HA。目前常用的交聯劑有：1,4-丁二醇二縮水甘油醚(1,4-Butanediol diglycidyl ether，BDDE)、二乙烯基砜(Divinyl sulfone，DVS)等。

公開號為CN 102863631 A的專利提供了一種制備外科整形用交聯透明質酸凝膠的方法。其特征在于，將HA溶于NaOH水溶液與二甲基亞砜的混合液，加入交聯劑(1,4-丁二醇二縮水甘油醚或分子量為500-6000的聚乙二醇二縮水甘油醚)，交聯完成后用丙酮沉淀，干燥真空得到交聯HA粉末。將HA粉末溶脹后用注射水和生理鹽水洗滌，得到交聯HA凝膠。此過程工藝較為復雜，而且加入了二甲基亞砜，給后續洗滌純化帶來壓力。

公開號為CN 103333349 A的專利發明了一種注射用透明質酸-膠原蛋白復合水凝膠的制備方法，其特征在于先將透明質酸在堿性溶液中溶解，在加入膠原蛋白攪拌均勻，加入交聯劑(聚乙二醇二縮水甘油醚、乙二醇二縮水甘油醚、1,4-丁二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚等中的一種)交聯，凝膠經純化后粉碎制粒。膠原蛋白的加入使得透明質酸的交聯效率下降，這就會使凝膠粘彈性不佳，填充能力不強。

公開號為CN 102573941 A的專利提供了一種改性透明質酸聚合物組合物的方法，其特征在于透明質酸的羥基與二乙烯基砜反應，羥基轉化為2-(乙烯基磺酰基)乙氧基。在特定的轉化率下，已衍生化的透明質酸與含兩個以上硫醇基的硫醇化的聚乙二醇反應，交聯后的透明質酸可用于關節注射治療急性或慢性炎癥。但此法需要控制衍生化透明質酸的轉化率，工藝要求高，不利于規模化生產。

發明內容

為了解決以上現有技術中注射用透明質酸凝膠存在的制備過程不清潔安全環保，凝膠內聚性、粘彈性不佳，抗酶解能力弱、填充能力不強的問題，本申請公開了一種具有較高的內聚性、粘彈性，及較強填充能力，同時植入皮下不易發生移位，而且抗酶解能力更強，可以維持更長時間填充效果的注射用交聯透明質酸凝膠。

本發明還提供了所述注射用交聯透明質酸凝膠的制備方法。

本發明是通過以下步驟得到的：

一種注射用交聯透明質酸鈉凝膠，通過以下步驟得到：

(1)第一部分透明質酸溶解在含有交聯劑的NaOH溶液中，混勻，交聯得凝膠1；