[發明專利]二氫香豆素類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611129420.5
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106588847B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: 丁越;張彤;蘭金帥;劉云;張永;李婷
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: C07D311/20
• 分類號: C07D311/20;A61K31/37;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/00
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 吳瑾瑜

本發明涉及醫藥領域，公開了一種二氫香豆素類衍生物，為式I的化合物，或者式I的化合物藥學上可接受的鹽。以取代7?羥基二氫香豆素與取代溴芐經過親核取代反應制備。這種二氫香豆素類衍生物單胺氧化酶有強的抑制活性，且是選擇性MAO?B的抑制劑，其IC₅₀值在納摩爾級別，選擇性指數高，可用于制備單胺氧化酶B抑制劑或治療中樞神經系統退化性疾病的藥物，尤其是制備治療帕金森病或阿爾茨海默癥的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體為一類二氫香豆素類衍生物及其作為單胺氧化酶抑制劑和神經保護劑的應用。

背景技術

香豆素是一類天然存在的活性物質，有著廣泛的生物活性，如抗炎、抗腫瘤、肝臟保護、抗HIV、抗菌、抗糖尿病和抗哮喘等。

帕金森病又稱特發性帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，簡稱Parkinson病，也稱為震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常見的神經系統變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。65歲以上人群患病率為1000/10萬，隨年齡增高，男性稍多于女性。該病的主要臨床特點：靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等為主要特征。

單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO,EC1141314)是一種類廣泛分布在中樞和外周組織中的、調控單胺類神經遞質類代謝和分布的重要酶，其作用為催化一些生物體產生的胺，使之氧化脫氨產生過氧化氫。根據酶對特定底物的反應性、氨基酸序列以及對抑制劑的敏感性將單胺氧化酶分為兩種類型：單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。單胺氧化酶A對底物血清素(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和抑制劑氯吉蘭具有高親和性；而單胺氧化酶B則對苯乙基胺(PEA)、苯甲胺和抑制劑司來吉蘭具有高親和性。由于其在調控中樞神經遞質方面的重要性，單胺氧化酶抑制劑常常用于精神類疾病的治療。其中，MAO-A多用于抗抑郁和抗焦慮治療，而MAO-B則多用于抗帕金森和抗阿爾茨海默癥治療。單胺氧化酶抑制劑可分為可逆和不可逆抑制劑，像早期的不可逆抑制劑悶可樂、苯乙肼這些藥物有很強的副作用。近些年來，MAO-B選擇性抑制劑越來越受到關注，主要是MAO-B抑制劑可以降低腦內自由基生成，對中樞神經系統有保護作用，特別適用于PD、阿爾茨海默癥等中樞神經系統退化性疾病的治療。

本發明的目的是通過制備取代二氫香豆素類化合物，經生物活性檢測發現它們具有極好的單胺氧化酶抑制活性，是一類高活性的選擇性單胺氧化酶抑制劑，有潛力被開發為治療中樞神經系統退化性疾病的藥物。

發明內容

本發明旨在提供一種二氫香豆素衍生物類的化合物及其制備方法。

本發明還提供了上述化合物作為藥物的應用，藥效學實驗證明，本發明的化合物可作為單胺氧化酶抑制劑。

本發明的二氫香豆素衍生物類的化合物為式I的化合物，或者式I的化合物藥學上可接受的鹽：