[發(fā)明專(zhuān)利]用于增強(qiáng)類(lèi)鴉片和鴉片制劑對(duì)手術(shù)后痛癥的止痛效果及減退對(duì)其的依賴(lài)性的σ配體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611128617.7
• 申請(qǐng)日: 2011-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106994127A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何塞米格爾·貝拉埃爾南德斯;丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/5377
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/5377;A61K31/415;A61K31/4155;A61K31/454;A61K31/4178;A61K31/437;A61K31/496;A61K31/4725;A61K31/541;A61K45/06;A61K31/485;A61K31/4468
• 代理公司: 北京德崇智捷知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11467
• 代理人: 申雪梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及應(yīng)用σ受體配體增強(qiáng)類(lèi)鴉片和鴉片制劑的止痛效果以及減少其依賴(lài)性，還涉及用于治療疼痛的σ配體和類(lèi)鴉片或鴉片制劑的組合物。特別地，本發(fā)明涉及與手術(shù)后疼痛的治療和/或預(yù)防相關(guān)的類(lèi)鴉片和鴉片制劑止痛的增強(qiáng)作用。

背景技術(shù)

疼痛癥狀的治療在醫(yī)學(xué)上有著重要的意義。目前世界范圍內(nèi)都需要另外的疼痛療法。對(duì)疼痛癥狀的特異療法的迫切需要在鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用領(lǐng)域最近出現(xiàn)的大量科研作品中有所記載。

國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)將疼痛定義為“與實(shí)際或潛在的組織損傷，或用術(shù)語(yǔ)描述的這樣的損傷相關(guān)的使人不舒服的感覺(jué)和情緒經(jīng)驗(yàn)”(IASP,Classification of chronic pain,2^nd Edition,IASP Press(2002),210)。雖然疼痛是受生理和心理雙重因素影響的復(fù)雜過(guò)程，并且始終具有主觀(guān)性，但是其原因或癥狀群是可以分類(lèi)的。一些最相關(guān)的疼痛亞型有神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和周?chē)窠?jīng)病變。

每年有超過(guò)2000萬(wàn)病人接受外科手術(shù)。術(shù)后疼痛(可互換地稱(chēng)為，切口后疼痛)，或在外科手術(shù)或創(chuàng)傷后發(fā)生的疼痛，是一種嚴(yán)重并通常棘手的醫(yī)療問(wèn)題。疼痛通常集中在手術(shù)部位的附近。外科術(shù)后疼痛具有兩個(gè)重要的臨床方面，即靜息痛，或患者無(wú)運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的疼痛，以及由于運(yùn)動(dòng)(咳嗽/打噴嚏、起床、物理療法等)加劇的機(jī)械痛。對(duì)于重大手術(shù)術(shù)后疼痛管理的主要問(wèn)題是，目前使用的藥物具有多種顯著的副作用：延遲恢復(fù)、延長(zhǎng)住院治療及使某些易受傷患者群體遭遇嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

用于治療外科手術(shù)后疼痛的藥物的三個(gè)主要類(lèi)型為類(lèi)鴉片鎮(zhèn)痛劑、局部鴉片制劑以及非甾體抗炎藥(NSAID)。其中兩類(lèi)藥物，類(lèi)鴉片鎮(zhèn)痛劑和NSAIDs，在手術(shù)期間是典型的全身性施用的藥物，而局部鴉片制劑(例如通道阻斷劑)是在手術(shù)期間非全身性施用的藥物。

全身性給藥以減輕外科手術(shù)后疼痛往往是不恰當(dāng)?shù)摹＠纾谕饪剖中g(shù)后全身性施用類(lèi)鴉片導(dǎo)致惡心、腸功能抑制、尿滯留、肺機(jī)能抑制、心血管影響以及鎮(zhèn)靜作用。

術(shù)語(yǔ)“外科手術(shù)后疼痛”可以與“切口后疼痛”或“外傷后疼痛”互換，是指由外部創(chuàng)傷或損傷產(chǎn)生或引起的疼痛(包括所有手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)的疼痛，無(wú)論侵入性或非侵入性的)，，即由外科手術(shù)引起的疼痛，所述創(chuàng)傷或損傷如個(gè)體組織的破口、刺傷、切口、撕裂或傷口。如本文中所使用的，“外科手術(shù)后疼痛”不包括沒(méi)有外部身體損傷而發(fā)生的疼痛。在一些實(shí)施方案中，外科術(shù)后疼痛是內(nèi)部或外部的疼痛，且傷口、切割口、創(chuàng)傷、裂口或切口可能偶然地(如創(chuàng)傷傷口)或必然地(如手術(shù)切口)發(fā)生。此處使用的，“疼痛”包括傷害感受和疼痛感覺(jué)，并且可以使用疼痛計(jì)分及其它方法客觀(guān)和主觀(guān)地評(píng)定疼痛，例如，用本領(lǐng)域熟知的方法。此處所用的，外科手術(shù)后疼痛包括異常性疼痛(即，由于非正常引起的疼痛的刺激導(dǎo)致的痛)和痛覺(jué)過(guò)敏(即，對(duì)正常疼痛的刺激的增強(qiáng)的反應(yīng))，其實(shí)質(zhì)上是可以順次發(fā)熱的或機(jī)械的(觸覺(jué)可感知的)疼痛。因此，疼痛的特征在于熱敏度、機(jī)械靈敏度和/或靜息痛(例如沒(méi)有外界刺激的持續(xù)性疼痛)。此外，疼痛可以是原發(fā)性疼痛(例如，直接由于引起疼痛的事件導(dǎo)致的)或繼發(fā)性次級(jí)疼痛(例如，與引起疼痛的事件相關(guān)的，但并非是由其直接引起的)。

對(duì)于術(shù)后切口疼痛方面的不同動(dòng)物模型和研究在本領(lǐng)域中均有報(bào)道(T.J.Brennan等,Pain 1996,64,493-501；P.K.Zahn等,Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002,Vol.27,No 5(September-October),514-516)。

類(lèi)鴉片和鴉片制劑是廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐的有效鎮(zhèn)痛藥。類(lèi)鴉片和鴉片制劑藥物一般根據(jù)其結(jié)合的細(xì)胞和不同的組織受體的選擇性來(lái)分類(lèi)，其中特異的藥物類(lèi)型與該細(xì)胞和不同的組織受體結(jié)合作為配體。這些受體包括mu(μ)、delta(δ)、kappa(κ)和疼痛受體。

熟知的鴉片制劑，例如嗎啡及其類(lèi)似物，對(duì)于類(lèi)鴉片μ受體是選擇性的。μ受體介導(dǎo)止痛、呼吸抑制以及胃腸運(yùn)輸?shù)囊种啤＆适荏w介導(dǎo)止痛及鎮(zhèn)靜作用。然而，盡管類(lèi)鴉片和鴉片制劑作為鎮(zhèn)痛藥具有良好的活性，但是它們的缺點(diǎn)在于引起依賴(lài)性的缺陷。