[發明專利]靶向Grb2蛋白的抗腫瘤共價多肽抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611128097.X
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106589062B
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發明（設計）人: 于永生;馮茜
• 申請（專利權）人: 上海市第一婦嬰保健院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及靶向Grb2蛋白的抗腫瘤共價多肽抑制劑及其制備方法和應用。所述的共價多肽抑制劑的氨基酸序列為：VPPPVPPRRX，其中X為(2S)?2?氨基?3?[(2?氯乙酰)氨基]丙酸。所述的制備方法為Fmoc固相多肽合成法，X的原料為Fmoc?Dap(Mtt)?OH和氯乙酸。本發明的共價多肽抑制劑對Grb2蛋白有極高的親和性，故其會避免“脫靶”共價反應，因此治療效果好，克服了現有技術中共價多肽藥物存在毒副作用的難題。本發明為共價抑制劑藥物研發提供了一條新思路，將有助于乳腺癌等疾病的治療。

技術領域

本發明涉及分子生物學和醫藥技術領域，具體地說，涉及一種靶向Grb2蛋白的抗腫瘤共價多肽抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

共價抑制劑是現有藥物抑制劑中唯一可完全沉默或永久關閉致病蛋白的一類藥物，其作用機理是共價抑制劑能與目標蛋白中特定某一個或幾個氨基酸殘基發生共價反應，從而抑制目標蛋白的相關活性，以此達到治療疾病的目的。相較于常規非共價藥物，共價藥物用量少且效果持久。近年來美國FDA和我國CFDA已通過一些此類藥物的審批并應用于臨床。由于共價抑制劑的獨特治療優勢，它也被用于腫瘤治療研究中，并已得到了一些顯著的效果。如Neubig和其同事利用一珠一化合物(one-bead one-compound，OBOC)庫篩選方法得到了一個可與調節G蛋白信號蛋白4(RGS4)共價結合的多肽，通過共價抑制RGS4達到了調控腫瘤相關蛋白G蛋白的目的，進而抑制G蛋白偶聯受體相關信號。Taunton和其同事開發了一種可與乳腺癌細胞MDA-MB-231中核糖體蛋白激酶RSK2共價結合的共價抑制劑，并取得了良好的抑瘤效果。雖然共價藥物在抑制蛋白生物活性方面顯示了強大作用，但一些共價抑制劑會與細胞中非特異的蛋白發生反應，這種“脫靶”共價反應會給機體帶來很強的毒副作用，嚴重阻礙了共價抑制劑的發展。

生長因子受體結合蛋白2(Growth factor receptor bound protein 2，Grb2)是一類銜接蛋白，其由一個中間的SH2(Src homology 2)結構域和位于兩端的SH3(Srchomology 3)結構域組成。研究發現Grb2在乳腺癌中呈高表達狀態，其表達水平與淋巴結轉移及預后相關。在乳腺癌細胞中Grb2與蛋白Sos(son of sevenless)相互作用并通過調控受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)信號通路來促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。

靶向Grb2蛋白的共價抑制劑類藥物在治療乳腺癌中同樣存在“脫靶”問題，造成藥物毒副作用較大，且治療效果欠佳。由此可見，有必要設計一種與Grb2特異發生共價反應、不易脫靶的藥物。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種靶向Grb2蛋白的抗腫瘤共價多肽抑制劑。

本發明的再一的目的是，提供所述的共價多肽抑制劑的制備方法。

本發明的另一的目的是，提供所述的共價多肽抑制劑的用途。

為實現上述第一個目的，本發明采取的技術方案是：

一種靶向Grb2蛋白的抗腫瘤的共價多肽抑制劑，所述的共價多肽抑制劑的氨基酸序列為：VPPPVPPRRX，其中X為(2S)-2-氨基-3-[(2-氯乙酰)氨基]丙酸。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：

所述的共價多肽抑制劑的制備方法，所述的制備方法為Fmoc固相多肽合成法。

X的原料為Fmoc-Dap(Mtt)-OH和氯乙酸。

為實現上述第三個目的，本發明采取的技術方案是：

所述的共價多肽抑制劑在制備治療Grb2蛋白介導的疾病的藥物中的應用。

所述的Grb2蛋白介導的疾病為腫瘤。