[發明專利]一種N?ω?硝基?L?精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法

在審

• 申請號: 201611126600.8
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN106631910A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 吳福全;周國峰;林崔建;徐紅巖
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司
• 主分類號: C07C277/08
• 分類號: C07C277/08;C07C279/14
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合方法。

背景技術

現有的制備N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法一般為：第一步，Boc-Arg(NO₂)-OH懸浮于乙酸乙酯中。第二步，加入溴芐和三乙胺。第三步回流過夜。第四步，過濾處理得Boc-Arg(NO₂)-obzl固體。第五步，固體用HCl和二氯甲烷回流，處理得H-Arg(NO₂)-obzl.hcl 。此種方法合成條件比較苛刻，原料溴芐 刺激性非常大，不利于環保，后續的處理需要專業設備，步驟多成本高，也不利于大量生產。

發明內容

本發明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法。主要解決了現有合成方法原料溴芐刺激性非常大，不利于環保，步驟多成本高，也不利于大量生產的技術問題。

本發明的技術方案：本發明涉及一種N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟：一，室溫下將Boc-Arg(NO₂)-OH 懸浮于苯甲醇中；二，低溫滴加SOCl₂；三，滴完保溫5-8℃攪拌反應24-48小時；四，低溫下加入甲醇和乙醚結晶；五，結晶用甲醇、乙醚精制得到最終產品。

所述第一步反應，Boc-Arg(NO₂)-OH:苯甲醇（m/v=1:5)；

所述第二步反應，Boc-Arg(NO₂)-OH與SOCl₂摩爾比= 1:3，滴加溫度為5℃；

所述第四步反應，10℃下，加入甲醇和乙醚結晶，甲醇:苯甲醇（v/v=1:5），乙醚:苯甲醇（v/=1:1)；

所述第五步反應，結晶用甲醇溶解，結晶:甲醇（m/v=1:3），加乙醚結晶，乙醚:甲醇（v/v=3:1）。

本發明中一些常用的縮寫有以下含義：

Boc-Arg(NO₂)-OH：N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸；H- Arg(NO₂)-obzl.hcl：N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽； SOCl₂:氯化亞砜。

本發明的有益效果：本發明的原料成本較低，并且都很穩定，沒有特殊的儲存條件，有利于放大生產。在研究中意外發現，用氯化亞砜替代溴芐，不僅解決了溴芐刺激性氣味且不易處理的環保問題，而且整個生產過程所用溶劑量比較少，可明顯降低生產以及后續處理成本。雖然氯化亞砜在反應的過程中會釋放出酸性氣體，但是這種氣體只需要一個通用的酸性氣體淋洗裝置就能解決。

附圖說明

圖1為本發明產品紅外圖譜。

圖2為本發明產品核磁圖譜。

具體實施方式

以下參照實例對本發明作進一步的詳細描述，但本發明不限這些具體實例。

實施例1

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH （319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

C.保溫5-8℃攪拌反應48小時；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結晶，烘干得粗品108.55g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固體用325.65ml甲醇加熱溶解，冷卻后加976.95ml乙醚結晶；

過濾烘干得精品80g 率73.7% 。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。

實施例2

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在0℃下滴加 74.52g SOCl₂（118.97 626.38nmol）；

c.保溫5-8℃攪拌反應48小時；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結晶，烘干得粗品90g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固體用270ml甲醇加熱溶解，冷卻后加810ml乙醚結晶；

過濾烘干得精品50g 得率46% 。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。

實施例3