[發明專利]一種阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固體物質及其制備方法與用途

在審

• 申請號: 201611126060.3
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN107434806A
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發明（設計）人: 梁承遠;丁順軍;田丹妮;賈敏一;孫涵;鞠偉會;裴少萌
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4545;A61P7/02
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 劉華

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及了穩定的γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物，并公開了制備該γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的方法。

背景技術

阿哌沙班羧酸衍生物，結構式如式1所示，為白色至微黃色結晶性粉末。阿哌沙班羧酸衍生物為抗血栓藥物阿哌沙班酰胺鍵水解酸化的產物，與阿哌沙班具有相似的藥理活性，化學名為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸。阿哌沙班是一種新型口服抗凝藥物，商品名為Eliquis，是一款由輝瑞與百時美施貴寶聯合開發口服的選擇性活化Ⅹ因子抑制劑，臨床用于接受過臀部或膝部置換手術患者的靜脈血栓栓塞(VTE)事件，且出血的不良反應低于華法林。2007年，百時美施貴寶與輝瑞正式執行全球戰略性合作協議，聯合開發并銷售抗凝血產品阿哌沙班；2011年，在歐盟27國及冰島、挪威，阿哌沙班率先被批準用于髖關節或膝關節置換手術成人患者靜脈血栓癥的預防；2013年1月，獲得中國國家食品藥品監督管理局頒發的進口藥品許可證，用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件(VTE)，并于2013年4月正式在中國上市。

晶型(crystalline forms,polymorphs)是指結晶物質晶格內分子的排列形式。同一藥物由于藥物晶型的不同，其物理、化學(溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面)性質可能會有顯著不同，直接影響藥物的質量與藥效，因此藥物晶型研究也是新藥研究中的重要內容之一。發明人想通過研究找到化學性質穩定，易于制備不同劑型或具有更高活性的阿哌沙班羧酸衍生物新晶型。

發明內容

本發明為了實現一種阿哌沙班羧酸衍生物新的γ晶型及其制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是:

一種阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固體物質，當樣品的化學純度與晶型純度均大于99.0％，使用粉末X射線衍射分析采用Cu-Kα輻射實驗條件時,其以2θ角度表示X射線粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°處有特征峰。

所述的當阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固體物質樣品的化學純度與晶型純度均大于99.0％，使用粉末X射線衍射分析采用Cu-Kα輻射實驗條件時，其以2θ角度表示X射線粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°處有特征峰。

所述的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固體物質的紅外光譜進行分析時在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm^-1處有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm^-1峰為阿哌沙班羧酸衍生物呈現γ晶型特征的吸收峰位置。

一種γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的制備方法，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶劑，加熱回流，溶解后加入活性炭，攪拌后抽濾，收集濾液，濾液濃縮后放入冰箱中冷卻靜置，然后在環境溫度4℃～8℃、環境濕度10％～75％、常壓或真空實驗條件下結晶獲得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固體物質。

本發明中，在以2θ角度表示的X-射線粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允許的合理測量誤差范圍。

本發明的有益效果是：

本發明提供的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固體物質經初步抗血栓藥效測試，對血栓素模擬物誘導血小板聚集的體外模型有明顯的抗凝效果。

說明書附圖

圖1為阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型樣品的粉末X射線衍射圖譜。

圖2為阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型樣品的紅外吸收光譜圖。

圖3為阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型樣品的高分辨質譜。

圖4為阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型樣品的核磁共振氫譜圖。

圖5為阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型樣品的核磁共振碳譜圖。