[發明專利]門冬氨酸鳥氨酸的制備方法有效

申請號：	201611121119.X	申請日：	2016-12-08
公開（公告）號：	CN106699586B	公開（公告）日：	2019-01-25
發明（設計）人：	楊軍營	申請（專利權）人：	陜西天宇制藥有限公司
主分類號：	C07C227/18	分類號：	C07C227/18;C07C227/42;C07C229/26;C07C229/24
代理公司：	西安新思維專利商標事務所有限公司 61114	代理人：	李罡
地址：	710201 陜西省西安市***	國省代碼：	陜西;61
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摘要：
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【說明書】：

本發明涉及門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，以L?鳥氨酸醋酸鹽和L?門冬氨酸為起始原料，加入縛酸劑碳酸銨中和L?鳥氨酸醋酸鹽的醋酸根，得到游離的L?鳥氨酸；L?鳥氨酸和L?門冬氨酸反應，生成二者的鹽，即門冬氨酸鳥氨酸；然后利用門冬氨酸鳥氨酸和醋酸銨在析晶溶劑中溶解性的差異除去醋酸銨，得到純的門冬氨酸鳥氨酸。本發明使用碳酸銨替代氨水，克服現有技術在制備過程中的缺陷，合成方法過程簡單，安全環保，收率高，成本低，產品純度高。便于工業生產。

技術領域

本發明涉及化學制藥技術領域，具體涉及一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法。

背景技術

門冬氨酸鳥氨酸，是門冬氨酸和鳥氨酸形成的鹽，化學名為（S）-2,5-二氨基戊酸-（S）-2-氨基丁二酸鹽，分子式為C₉H₁₉N₃O₆，分子量為265.27，結構式為：

門冬氨酸鳥氨酸鹽是德國麥氏（Merz）制藥研發的一種治療肝性腦病及其他慢性肝病的藥物，主要用于急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后綜合征引起的血氨升高及治療肝性腦病，如伴隨繼發性肝臟解毒功能受損或者發作期肝性腦病，尤其是用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀態。門冬氨酸鳥氨酸在體內分解為門冬氨酸和鳥氨酸，分別作用于尿素合成和谷酰胺合成——兩個主要的氨解毒途徑。國內已有進口品種，規格為10mL：5g的注射液。

文獻報道的合成方法都是以L-精氨酸為起始原料，通過化學法或者生物法（發酵或者酶解）轉化為L-鳥氨酸，或者用L-鳥氨酸鹽（鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽等）或為起始原料，通過離子交換法或縛酸劑中和、電滲析法等手段得到L-鳥氨酸。然后將L-鳥氨酸和L-門冬氨酸反應成鹽即得。

用精氨酸做起始原料的方法生產周期較長，廢水較多；離子交換法也存在收率、質量不易控制，廢水多的問題，為了便于生產，也從環保角度考慮，使用縛酸劑中和法得到L-鳥氨酸是最便捷有效的方法，門冬氨酸鳥氨酸易溶于水，而一般中和后形成的鹽也大都易溶于水，不易分離。考慮到門冬氨酸鳥氨酸不溶于有機溶劑，而醋酸銨能夠溶于甲醇、乙醇。我們選用L-鳥氨酸醋酸鹽為起始原料。

目前以L-鳥氨酸醋酸鹽為起始原料的文獻報道有以下幾種方法：

重慶禮邦的專利CN101798275A，普康藥業的專利CN102942498A，大同長興的專利CN103936611A等，都無一例外的使用濃氨水或者18%氨水作為縛酸劑調節pH，中和L-鳥氨酸醋酸鹽的醋酸根，后續工藝基本相同，氨水的采購、運輸和使用都不方便，對生產環境和工人的健康也不利。

發明內容

本發明的目的是提供一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，使用碳酸銨替代氨水，克服現有技術在制備過程中的缺陷。

本發明所采用的技術方案為：

門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，所述門冬氨酸鳥氨酸的結構式為：

其特征在于：

所述制備方法包括以下步驟：

步驟一：以L-鳥氨酸醋酸鹽和L-門冬氨酸為起始原料，加入縛酸劑碳酸銨中和L-鳥氨酸醋酸鹽的醋酸根，得到游離的L-鳥氨酸；L-鳥氨酸和L-門冬氨酸反應，生成二者的鹽，即門冬氨酸鳥氨酸；

步驟二：然后利用門冬氨酸鳥氨酸和醋酸銨在析晶溶劑中溶解性的差異除去醋酸銨，得到純的門冬氨酸鳥氨酸；

所述制備方法的合成路線為：

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