[發明專利]噴霧干燥法制備低水分磺達肝癸鈉原料藥

在審

• 申請號: 201611120655.8
• 申請日: 2016-12-03
• 公開（公告）號: CN108148102A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 姜楠;仰振球;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 煙臺東誠藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/06;A61K9/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了使用噴霧干燥法制備低水分磺達肝癸鈉原料藥的方法。在噴霧干燥過程中，通過調節進口空氣溫度，抽氣速度，出風溫度，泵送速度，噴霧空氣流量計，解決了磺達肝癸鈉水分含量較高的問題，同時該方法與常規的冷凍干燥技術相比，具有用時短，能耗低等優點。

技術領域

本發明屬于化學原料藥及其制備技術領域，具體涉及使用噴霧干燥技術制備低水分磺達肝癸鈉原料藥的方法。

技術背景

磺達肝癸鈉是一種化學合成的新型選擇Xa因子抑制劑，是以Xa因子為主要靶點的新一代抗凝藥物。磺達肝癸鈉是完全人工合成的戊糖，它選擇性抑制因子Xa，通過非共價鍵與AT的活化部位特異性結合，加速因子Xa復合物形成約340倍，導致因子Xa的快速抑制，進而減少凝血酶產生和纖維蛋白形成，之后磺達肝癸鈉釋放再與其它抗凝血酶分子發生作用。

與UFH和LMWH相比，磺達肝癸鈉具有無可比擬的先天優勢：未見纖維蛋白溶解活性或凝血時間改變；作為化學合成藥物，不會存在分子特性不穩定和污染等問題，也不必擔心原料的短缺；具有滿意的藥代動力學特征，半衰期長(15～20h)；皮下注射生物利用度為100％，起效作用快；對凝血酶無直接抑制作用，不會導致肝素誘發的血小板減少癥，無需監測；磺達肝癸鈉皮下用藥、劑量不依賴于體重，在較大的體重范圍內均使用固定劑量。臨床結果顯示，磺達肝癸鈉和市場上流通的依諾肝素鈉相比療效相當，但安全性更好，治療費用更少，不良反應率更低。

磺達肝癸鈉的分子結構如下所示：

磺達肝癸鈉結構中具有羧基，氨基，磺酸基等高極性基團，容易形成結合水，磺達肝癸鈉生產工藝中，使用大量氯化鈉水溶液為洗脫相，在使用凝膠柱脫鹽后，得到含有產品的水溶液，一般情況下，通過旋轉蒸發儀減壓濃縮，可以得到磺達肝癸鈉固體，但是其只是去除自由水，并不能完全去除結合水，所得到的固體含水量高于20％，根據USP38標準，磺達肝癸鈉原料藥的含水量應低于20％；

采用冷凍干燥技術，將磺達肝癸鈉溶液凍干，可使含水量將至5％-10％，但是所用時間較長(3-5天)，能耗較大。

目前，未見有報道使用噴霧干燥技術對磺達肝癸鈉進行固化。

發明內容

本發明的目的是使用噴霧干燥技術，制備低含水量的磺達肝癸鈉原料藥，克服減壓濃縮干燥及冷凍干燥技術的不足，通過使用噴霧干燥技術，可以得到含水量為3％-8％的磺達肝癸鈉原料藥，同時實現用時短，能耗低。

本發明公開了一種磺達肝癸鈉原料藥，所述磺達肝癸鈉水分含量為3％-8％；

本發明公開了一種制備低水分磺達肝癸鈉的制備方法，包括如下步驟：

(1)、使用Sephadex G25對純化后組分進行脫鹽，得到磺達肝癸鈉水溶液

(2)、設定噴霧干燥機參數，進口空氣溫度為110℃，抽氣速度為100％，泵送速度為40％，噴霧空氣流量計調為40mm

(3)、將溶液進行噴霧干燥，收集干燥后磺達肝癸鈉粉末。

(4)、使用卡氏水分測定儀，測試粉末含水量。

作為優選，所述進口空氣溫度為110℃

作為優選，所述抽氣速度為100％

作為優選，所述泵送速度為40％(5mL/min)

作為優選，所述噴霧空氣流量計調為40mm

本發明所使用的噴霧干燥劑型號為：Buchi Mini Spray Dryer B-290

與現有技術相比，本發明具有的優勢：