[發(fā)明專利]氨芐西林鈉晶體的生產(chǎn)工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611093806.5
• 申請日: 2016-12-02
• 公開（公告）號: CN106749332B
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李東升;袁國強(qiáng);張卷;王霄飛;張麗云;趙學(xué)軍
• 申請（專利權(quán)）人: 河北聯(lián)合制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/16
• 代理公司: 石家莊元匯專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 13115
• 代理人: 周大偉

氨芐西林鈉晶體的生產(chǎn)工藝，屬于抗生素的技術(shù)領(lǐng)域，通過冷凍干燥法制備，將氨芐西林用氫氧化鈉溶液堿溶后，將得到的氨芐西林鈉溶液凍結(jié)成固體，然后將固體中的水分升華，得到氨芐西林鈉，按重量份數(shù)計(jì)，堿溶過程包括以下原料：氨芐西林40?60份，10％氫氧化鈉溶液40?60份，注射用水35?55份，叔丁醇9?13份，維生素C 1?2份，EDTA?二鈉0.1?0.2份。本發(fā)明生產(chǎn)工藝通過改變堿溶過程中的原料，加入叔丁醇、維生素C和EDTA?二鈉，提高了凍結(jié)溫度，縮短了達(dá)到共晶點(diǎn)的凍結(jié)時(shí)間，提高了升華速率，同時(shí)獲得的氨芐西林鈉穩(wěn)定性好，質(zhì)量高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗生素的技術(shù)領(lǐng)域，涉及β-內(nèi)酰胺類抗生素的生產(chǎn)，具體涉及一種氨芐西林鈉晶體的生產(chǎn)工藝。本發(fā)明氨芐西林鈉晶體，晶型好，為白色或類白色結(jié)晶，經(jīng)粉碎后比容及流動性較好，總質(zhì)量90％以上的顆粒目數(shù)小于100目，產(chǎn)品質(zhì)量高，雜質(zhì)質(zhì)量少，性能穩(wěn)定。

背景技術(shù)

氨芐西林鈉(Ampicillin sodium)化學(xué)名D-a氨基芐青霉素，是全世界第一個(gè)應(yīng)用于臨床的廣譜半合成青霉素。氨芐西林鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，它可抑制和干擾敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而達(dá)到抗菌作用，對于革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌都具有較強(qiáng)的抗菌能力。氨芐西林鈉治療腸球菌心內(nèi)膜炎、敏感細(xì)菌所致的肺炎、膽管感染和尿路感染有滿意療效。其由于毒性小，作用強(qiáng)，藥物體內(nèi)吸收快，分布均勻，不易產(chǎn)生耐藥性，具有較好的理化性質(zhì)，有效期長，因此幾十年來在臨床方面得到廣泛的應(yīng)用。由于氨芐西林鈉屬于青霉素類產(chǎn)品，其在臨床上藥疹和熱原反應(yīng)的反饋比較多，針對反饋的信息，分析認(rèn)為是高分子的微量雜質(zhì)所致，這些微量雜質(zhì)就包括氨芐鈉聚合物。

氨芐西林鈉為白色或類白色粉末或結(jié)晶，無臭或微臭，味微苦，有引濕性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨芐西林鈉國內(nèi)生產(chǎn)廠家較多，多采用噴霧干燥法、冷凍干燥干法、溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)。噴霧干燥法是將氨芐西林鈉堿溶、再噴干，收率上損失比較?。蝗苊浇Y(jié)晶法是通過異辛酸鈉和氨芐西林的二異丙胺鹽發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，收率相對較低，但其產(chǎn)品質(zhì)量具有明顯優(yōu)勢，尤其是氨芐西林鈉聚合物，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于凍干法。冷凍干燥法就是把氨芐西林堿溶，經(jīng)除熱原、除菌工藝后注入冷凍干燥機(jī)，凍干機(jī)將氨芐西林鈉液體預(yù)降溫至共晶點(diǎn)以下凍結(jié)成固體，然后在高真空條件下使水蒸氣直接從固體中升華出來，而氨芐鈉本身剩留在凍結(jié)的冰架中，從而達(dá)到干燥的要求。

氨芐西林鈉在制備的過程中，氨芐西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通過一個(gè)氨芐青霉素分子中側(cè)鏈上的游離氨基向另一個(gè)氨芐青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)親核性進(jìn)攻后形成的具有鏈狀結(jié)構(gòu)的化合物。通過快原子轟擊質(zhì)譜和紅外線吸收光譜確證，它們分別是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物，其主體成分為二聚物。二聚物是氨芐西林鈉過敏反應(yīng)的主體過敏源之一。出于減少氨芐西林鈉過敏反應(yīng)的目的，國家2005版藥典增加了氨芐西林鈉二聚物控制項(xiàng)，并將其指標(biāo)定在了4.5％以下，對于該指標(biāo)的控制，國內(nèi)各生產(chǎn)的廠家都面臨較大的壓力，其中最困難的是采用凍干法生產(chǎn)氨芐鈉的廠家，2005版藥典剛實(shí)施時(shí)，凍干法生產(chǎn)出的氨芐鈉二聚物指標(biāo)很多都在邊緣上，凍干法生產(chǎn)廠家面臨停產(chǎn)的境地，必須采取措施降低二聚物含量，徹底解決生產(chǎn)上的被動。

同時(shí)，現(xiàn)有的冷凍干燥法制備氨芐西林鈉采用氨芐西林、氫氧化鈉、注射用水來制備，氨芐西林與氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)生成氨芐西林鈉溶液，氨芐西林鈉水溶液極不穩(wěn)定，需快速低溫冷凍，放置時(shí)間或凍結(jié)時(shí)間稍長易造成制品雜質(zhì)急劇增長。傳統(tǒng)工藝氨芐西林鈉水溶液的共晶點(diǎn)溫度在-30～-32℃，所以完全凍結(jié)氨芐西林鈉水溶液凍干機(jī)冷凍箱溫度至少需要-35℃～-40℃，降溫凍結(jié)時(shí)間較長，大約需要30-60分鐘。此外，產(chǎn)品升華干燥時(shí)間長，能耗較高，升華干燥溫度高也會造成產(chǎn)品雜質(zhì)升高，質(zhì)量不穩(wěn)定，結(jié)果就造成凍干氨芐西林鈉雜質(zhì)不如溶媒法生產(chǎn)的質(zhì)量好。

發(fā)明內(nèi)容