[發(fā)明專利]一種抗癌藥物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611087994.0
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106581059A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于凱;周百斌;呂鵬舉;張鶴;曹薇薇;呂菁華
• 申請（專利權(quán)）人: 哈爾濱師范大學(xué)
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61P35/00;C07D213/22
• 代理公司: 西安銘澤知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)61223
• 代理人: 潘宏偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多金屬氧酸鹽藥物研究技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種帽式極位三取代的Dawson型砷鉬多金屬氧酸鹽抗癌藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來,多金屬氧酸鹽(POMs)的藥物化學(xué)研究取得了重要進(jìn)展，其藥理、生理活性已被確認(rèn)，在抗病毒、抗腫瘤方面的研究異常活躍。1971年，法國科學(xué)家Raynaud首先發(fā)現(xiàn)Keggin型鎢硅雜多陰離子能夠抑制鼠纖維肉瘤病毒(MLSV),1973年，法國的Jasmin等對[NH₄]₁₇Na[NaSb₉W₂₁O₈₆]14H₂O抑制由病毒誘發(fā)的腫瘤的研究，如抑制鼠的白血病和肉瘤病毒。1988年，日本的Yamase等對同多鉬酸鹽三水合七鉬酸六異丙基銨的抗腫瘤作用進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗腫瘤活性，提出其具有抗腫瘤作用的氧化還原機(jī)理，首次提出多酸抗癌機(jī)制是同多鉬酸的單電子氧化還原循環(huán)。他們設(shè)想在癌細(xì)胞中七鉬(Ⅵ)酸鹽首先被一種還原態(tài)的黃素單核苷酸還原成七鉬(Ⅴ)酸鹽，然后又重新被氧化，而癌細(xì)胞被還原。他們認(rèn)為正是由于多酸的重新氧化和癌細(xì)胞的還原過程殺死了癌細(xì)胞，從而掀起了研究多核金屬簇化合物的研究高潮。1992年Hill等發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅取代的Keggin結(jié)構(gòu)鎢硅酸鹽可以抑制愛滋病毒HIV-1。1995年，Yamase等發(fā)現(xiàn)Keggin、缺位Keggin、Wells-Dawson和Keggin夾心等結(jié)構(gòu)的多鎢酸鹽對金黃葡萄球菌具有抗菌活性，2001年，Hill等采用計算機(jī)模擬研究了含鈮的Wells-Dawson結(jié)構(gòu)與HIV-1蛋白的相互作用情況。人們對多酸化合物抗病毒、抗腫瘤活性的研究給予以高度重視，進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，對不同系列不同結(jié)構(gòu)的化合物，針對某一特定病毒和腫瘤瘤株進(jìn)行了活性篩選，并對由此篩選出的抗病毒、抗腫瘤活性較好的化合物再進(jìn)行抗其它多種病毒和腫瘤瘤株的活性研究，以期獲得廣譜的具有抗病毒或抗腫瘤活性的化合物。2005年，Yamase等報道了K₂₇[KAs₄W₄₀O₁₄₀]、K₁₈[KSb₉W₂₁O₈₆]和Keggin結(jié)構(gòu)多鎢酸鹽可以抑制幽門螺桿菌。Prudent在2008年報道了POMs納米分子作為非競爭抑制范圍的蛋白激酶CK2的鑒定。Compain在2010年對含有功能化雙磷酸鹽配體的4-12-核鉬氧酸鹽配合物殺死腫瘤細(xì)胞的活性進(jìn)行了報道。Menon報道了一系列新型POM納米配合物的抗癌應(yīng)用。作為純無機(jī)物的多金屬氧酸鹽在藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用引人注目，是因?yàn)檫@類藥物的開發(fā)將具有廣泛的市場前景。通過調(diào)節(jié)配位金屬的軟硬度與人體生理環(huán)境相匹配的有機(jī)基團(tuán)進(jìn)行配位，從而達(dá)到調(diào)整分子的生物學(xué)性能，增強(qiáng)對生物大分子靶次級結(jié)構(gòu)的識別，進(jìn)而合成新型藥物。

Dawson砷鉬酸鹽空間位阻比較大，形成其陰離子的中間體在水溶液中不穩(wěn)定，長期以來很難通過前驅(qū)體法或一步合成法被制得，因此目前關(guān)于Dawson砷鉬酸鹽的報道僅限幾例，而且大都為零維結(jié)構(gòu)。事實(shí)上Dawson型多金屬氧酸鹽既是π電子給予體，又是π電子接受體，對于大多數(shù)金屬陽離子可以提供多個配位點(diǎn)。特別是砷鉬酸鹽，存在Mo(VI)→Mo(V)的可逆氧化還原過程，其陰離子本身的極性、氧化-還原性質(zhì)、表面電荷分布、形狀及酸性決定了其對生物大分子靶識別可產(chǎn)生影響；更重要的是可以在Dawson表面共價連接與人體生理環(huán)境匹配的有機(jī)基團(tuán)或稀土離子配合物來調(diào)控分子的生物學(xué)性能，增強(qiáng)其對大分子靶次級結(jié)構(gòu)的識別，進(jìn)而合成新的抗癌藥物。

另一方面,含砷的配合物具有很好的抗癌、殺菌等生物功能。尤其As(III)的化合物是常用的抗癌藥物，研究表明其可抑制構(gòu)成細(xì)胞代謝的巰基酶系統(tǒng)，因而對生長迅速的腫瘤組織及胚胎組織具有抑制作用。此外三價砷劑還具有抗病原微生物作用以及抗瘧作用，但其劇毒性限制了這類藥品的使用。本發(fā)明將As^III引入到Dawson體系，形成穩(wěn)定的多酸衍生物，既可以充分發(fā)揮其抗癌作用與多金屬氧酸鹽產(chǎn)生很好的藥物協(xié)同作用，又可以將其毒性降到最低。此外過渡金屬Zn的取代對多酸的生物活性起到很好的調(diào)節(jié)作用。

發(fā)明內(nèi)容