[發明專利]一種藥物組合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201611080857.4
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106632104A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湘潭智聯技術轉移促進有限責任公司
• 主分類號: C07D249/06
• 分類號: C07D249/06;A61K31/4192;A61P31/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司31253
• 代理人: 馮子玲

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和應用，特別涉及一種藥物組合物及其制備方法和在抗萬古霉素耐藥菌上面的應用，屬于藥物化學領域。

背景技術

細菌(Bacteria)是生物的主要類群之一，屬于細菌域，是所有生物中數量最多的一類，細菌對環境、人類和動物既有用處又有危害。一些細菌成為病原體，可導致破傷風、傷寒、肺炎、梅毒、霍亂和肺結核等各類感染性疾病。在植物中，細菌導致葉斑病、火疫病和萎蔫。

在被稱為抗生素“黃金時代”的五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬，而這一數字到了1999年上升到2000萬。在號稱科技最發達國家的美國，1982至1992年間死于傳染性疾病的人數上升了40％，死于敗血癥的人數上升了89％。醫學家在研究這一現象后驚訝地發現，在和抗生素接觸多次后，細菌已進化出一整套有效的耐藥機制，耐藥菌這個隱藏的“敵人”正在逐漸強大起來，造成病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。

所謂細菌的耐藥性，是指細菌多次與藥物接觸后，對藥物的敏感性減小甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低甚至無效。同自然界其他生物一樣，細菌的基因也在進化中隨機發生突變。對抗生素敏感的細菌被殺死了，而基因突變后不敏感的細菌則可能存活下來，經過一次次與抗菌藥物的“遭遇戰”，存活下來的細菌都積累了豐富的“戰斗經驗”，成為變異的物種。如銅綠假單胞菌可以改變細胞膜的通透性，阻止抗菌藥物的進入；結核分枝桿菌通過改變體內蛋白質結構阻止抗生素與其結合；更有甚者，有的細菌可以主動出擊，產生水解酶破壞青霉素和頭孢菌素類藥物。細菌不但可以將突變的基因遺傳給下一代，還可以通過質粒傳遞等方式把耐藥性傳遞給異種菌株。時至今日，當今世界乃至我國的耐藥菌問題已變得十分突出，耐藥菌引起的醫院感染人數，已超過住院感染患者總人數的50％。

長久以來，細菌的耐藥性并未引起足夠的重視，醫生們相信現有抗菌藥物對付耐藥菌已經是綽綽有余。比如對天然青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(金葡菌)，可以應用苯唑西林；即使出現對所有β內酰胺類耐藥的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，人們還有最后一道防線——萬古霉素。萬古霉素是一種高分子量的糖肽類抗菌藥物，它通過與革蘭氏陽性菌細胞壁肽聚糖前體結合，抑制細菌細胞壁合成發揮抗菌作用，臨床上大多數革蘭氏陽性菌對此類抗生素敏感。據報道，糖肽類抗生素(如萬古霉素)曾經是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起全身嚴重感染的唯一有效藥物。

但是從1992年起，美國首次發現了可對萬古霉素產生耐藥性的MRSA后，世界各國相繼發現了萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylococcus aureus，VISA)、異質性萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(heterogeneous vancomycin resistant Staphylococcus aureus，h-VRSA)、萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA)等耐萬古霉素菌株。

下面對萬古霉素耐藥菌耐藥機理進行分析：以萬古霉素耐藥腸球菌為例，萬古霉素耐藥腸球菌自20世紀80年代后期被發現以來，已逐漸發展成為重要的醫院感染病原菌，由耐萬古霉素腸球菌(VRE)引發的感染日益增多，引起全世界廣泛關注。VRE的耐藥機制主要與萬古霉素等糖肽類藥物作用靶位改變有關，萬古霉素耐藥基因簇是介導此類靶位改變的遺傳物質。萬古霉素通過與肽聚糖前體物質五肽鏈上C末端D-Ala-D-Ala結合而抑制革蘭陽性菌細胞壁的合成。VRE攜帶的萬古霉素耐藥基因簇(van gene cluster)可編碼多種蛋白，合成新的細胞壁前體，并清除原有含D-Ala-D-Ala的細胞壁前體，致使糖肽類藥物與細胞壁前體的親和力下降，進而產生耐藥性，是已知細菌耐藥機制中最復雜的機制。根據這些基因簇的基因序列以及基因結構不同可分為9種類型，并根據它們攜帶的連接酶分別命名為VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、VanG、VanL、VanM和VanN型萬古霉素耐藥基因簇。萬古霉素耐藥基因簇編碼產物可催化合成與萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗生素親和力極低的細胞壁前體導致耐藥。