[發明專利]一種米力農的制備方法

在審

• 申請號: 201611079774.3
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106632025A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 馬維恒;包建輝;謝何青;俞彬
• 申請（專利權）人: 湖州恒遠生物化學技術有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑領域，尤其涉及一種米力農的制備方法。

背景技術

米力農(Milrinone)是l，6-二氫-2-甲基-6-氧-[3,4-雙吡啶]-5甲腈通用名稱，分子式：C₁₂H₉N₃O。米力農是一種磷酸二酯酶抑制劑，作為一種非兒茶酚胺、非洋地黃類的正性肌力藥，適用于治療頑固性心力衰竭和已經發生洋地黃中毒的心力衰竭病人。在治療充血性心力衰竭和外周擴血管等方面發揮了越來越重要的作用，在美國等多國，靜脈注射米力農已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。

米力農是氨力農的同系藥物，其作用機理與氨力農相同，但其效力比氨力農強，口服和靜脈注射均有效，兼有正性肌力作用和血管擴張作用，同時沒有血小板減少和低血壓等不良反應。磷酸二酯酶是一組廣泛存在于心血管系統，具有反應特異性和作用底物特異性的酶。磷酸二酯酶通過催化環核苷酸的水解而終止其作用，磷酸二酯酶抑制劑通過抑制磷酸二酯酶的功能而提高細胞內環核苷酸的濃度，以第二信使產生血流動力學效應。新近的研究顯示米力農還有解除搭橋血管痙攣、改善心臟原位移植病人心功能及抗炎癥反應、改善內臟血流灌注的作用，其不良反應發生率較低。

米力農的制備主要是采用1-(4-吡啶基)-丙酮作為起始原料，常見的1-(4-吡啶基)-丙酮的制備方法主要有以下幾種：

(1)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路線

該反應副產物多，同時苯基鋰價格昂貴，對水非常敏感，所用到的試劑必須經過無水處理，反應過程中還要用氮氣保護，操作繁瑣，因此該方法不但條件苛刻，而且可能將有毒物質苯帶入產品，不利于工業生產。

(2)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路線

此路線需控制溫度在0℃，對溫度的控制要求比較高，而且采用二硫化碳作為溶劑，對人身健康危害比較大。

(3)1-(4-吡啶基)-丙酮的合成路線

該反應采用氯仿作為溶劑，毒性大，對人身健康危害比較大。

采用1-(4-吡啶基)-丙酮作為初始原料制備米力農，現有技術有以下兩條合成路線：

(1)米力農的合成路線

該路線采用1-(4-吡啶基)-丙酮和N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇縮合得到1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)乙氧基甲基酮，最后在與氰基乙酰胺反應得到目標產物米力農。

(2)米力農的合成路線

該路線采用1-(4-吡啶基)-丙酮和原甲酸三乙酯縮合得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，最后在與氰基乙酰胺環合生成米力農。

綜合分析以上合成路線，現有的米力農初始原料1-(4-吡啶基)-丙酮合成路線成本高，條件苛刻，對人身健康存在安全隱患；采用1-(4-吡啶基)-丙酮合成米力農的路線中，N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇比原甲酸三乙酯價格較昂貴，且更不穩定，對使用和儲存的要求高，而且工藝中采用索氏提取器抽提再重結晶，操作繁瑣；最后一步采用氰基乙酰胺為環合劑是以甲醇鈉為催化劑，甲醇鈉腐蝕性強，對水敏感，不利于保存和設備維護。

因此，因此亟需尋找一種成本低廉、反應條件溫和，對人體不傷害的米力農制備方法。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種米力農的制備方法，包括以下步驟：

(1)1-(4-吡啶基)-丙酮的制備

a、先將4-甲基吡啶和馬來酸酐在溶劑中混合，再加入催化劑，維持溫度在30～45℃，不斷攪拌，并緩慢加入丙醇反應30～60min；

b、再將步驟a中得到的反應物進行蒸發，再用丙酮進行萃取，最后用無水硫酸銅進行干燥、過濾得到1-(4-吡啶基)-丙酮；

(2)1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮的制備

a、在步驟(1)制備得到的1-(4-吡啶基)-丙酮中，加入原甲酸三乙酯、馬來酸酐和馬來酸，維持溫度在20～45℃，反應1～3h；

b、將步驟a得到的反應物進行蒸發去除馬來酸酐和馬來酸，得到1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮；

(3)米力農的制備

a、在步驟(2)制備得到的1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮中，加入乙醇、丙酮和丙二腈，維持溫度在40～65℃，反應1～5h，得到米力農粗品；