[發明專利]一種含多肽靶向因子的多糖衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201611073567.7
• 申請日: 2016-11-29
• 公開（公告）號: CN106749517B
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 吳燕琳;羅嘉浩;白冰;楊立群;張黎明
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07K5/09
• 分類號: C07K5/09;C07K14/00;C07K14/655;C07K1/02;A61K47/36;A61K47/42;C12N15/87
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明公開了一種含多肽靶向因子的多糖衍生物及其制備方法，所述多糖衍生物是以多肽靶向因子以及含有3?二甲胺基丙胺基團的多糖衍生物為原料，在室溫下通過巰基?烯點擊化學反應制備得到。本發明所述含多肽靶向因子的多糖衍生物的制備方法反應條件溫和，避免使用強酸強堿試劑，能最大程度地保持多肽和多糖的生物活性，且制備工藝簡單，操作方便，所需設備及原材料廉價。本發明制備得到的含多肽靶向因子的多糖衍生物將可用作對病灶部位具有靶向運輸性能的藥物或基因載體，因而在生物醫學領域具有一定的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料技術領域，具體地，涉及一種含多肽靶向因子的多糖衍生物及其制備方法。

背景技術

多糖是一類由不同糖單元通過糖苷鍵連接而成的天然高分子，它廣泛地存在于自然界中，安全無毒，具有非常好的生物相容性和生物降解性，所以，多糖在生物醫用材料領域備受關注，顯示出較好的應用前景和研究價值。目前研究較為廣泛的多糖包括淀粉葡聚糖、纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質酸等。多糖鏈上含有羥基、氨基、羧基等活性官能團，通過化學反應可合成出不同結構及功能的多糖衍生物，這樣更加能夠提升多糖在生物醫用材料領域的應用價值。例如在藥物和基因傳輸領域多糖衍生物可用作載體以提高治療效果，在組織工程領域多糖衍生物可作為支架材料促進組織或器官的形成。（Yifen W., etal, Macromolecular Rapid Communications, 2014, 35, 1819?1832）。

近年來，多糖的陽離子化改性引起了人們廣泛的研究興趣。這是因為生物體中細胞表面帶有負電荷，陽離子化后的多糖呈正電荷，可以通過靜電相互作用進入細胞。根據這一特性，陽離子多糖可作為載體將藥物或基因運入細胞體內，從而起到治療疾病的作用（如專利：一種陽離子超支化多糖衍生物及其在增強血卟啉類光敏劑對腫瘤細胞光毒性方面的應用，公開號：CN105949344A）。為了增強藥物或基因載體對病灶部位的靶向運輸性能，通常在多糖衍生物載體上偶聯靶向因子基團，通過靶向因子基團與病灶組織細胞中受體存在特異性的識別作用，而增強多糖衍生物對病灶部位的靶向運輸性能。例如，在癌細胞中葉酸受體普遍過度表達，所以，含葉酸靶向因子的葡聚糖衍生物可以通過葉酸基團與癌細胞上的葉酸受體的特異性結合而體現出對癌細胞靶向作用（Nakamura J., et al, AnticancerResearch, 2010, 30, 903?910）。此外，由于一些病灶組織細胞中存在過度表達的蛋白受體，因此，可尋找一些多肽作為這些蛋白受體的靶向因子，將其偶聯到多糖鏈上，合成含有多肽靶向因子的陽離子多糖衍生物，以獲得更好的病灶部位靶向運輸性能。

然而，由于多肽和多糖均為具有生物活性的物質，且多肽和多糖的性質差異，合成含有多肽靶向因子的多糖衍生物后，往往會破壞多肽和多糖的活性，無法實現預期目標，因此，探尋一種特殊合適的方法合成含有多肽靶向因子的多糖衍生物，使得多肽和多糖的活性不被破壞，具有重要的意義。而目前現有技術中未見有相關研究報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有含有多肽靶向因子的多糖衍生物合成技術的缺陷和不足，提供一種含有多肽靶向因子的多糖衍生物的制備方法，所制備得到的含多肽靶向因子的多糖衍生物可以作為藥物或基因傳輸載體，以增強多糖衍生物對病灶部位的靶向運輸性能。

本發明的目的是提供一種含多肽靶向因子的多糖衍生物。

本發明的另一目的是提供上述含多肽靶向因子的多糖衍生物的制備方法。

本發明的上述目的是用過以下技術方案給予實現的：

一種含多肽靶向因子的多糖衍生物的制備方法，是以多肽靶向因子和含有3-二甲胺基丙胺基團的多糖衍生物為原料，在室溫下通過巰基-烯點擊化學反應制備得到含多肽靶向因子的多糖衍生物。

優選地，所述多肽靶向因子為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）、細胞膜穿透肽（TAT、PTD-4）或生長抑素（SST-14）。