[發明專利]生產N-叔丁氧羰基-2-氨基-3;3-二甲基丁酸的方法

在審

• 申請號: 201611056186.8
• 申請日: 2016-11-25
• 公開（公告）號: CN108101811A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 陳江;克里斯蒂安·洛特許茨;貝亞特·韋伯
• 申請（專利權）人: 斯福瑞（南通）制藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/22
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 鐘海勝;宋琴芝

本發明提供一種通過使叔亮氨酸與二叔丁基二碳酸酯反應生產N?叔丁氧羰基?2?氨基?3,3?二甲基丁酸的新方法，所述方法包括：(i)使叔亮氨酸與二叔丁基二碳酸酯在水性介質中在無機堿的存在下接觸；(ii)任選地除去有機溶劑；(iii)任選地將所得到的N?叔丁氧羰基?2?氨基?3,3?二甲基丁酸萃取到有機溶劑中；(iv)通過在酸性pH下從反應混合物中沉淀出來而分離產物；以及(v)任選地將從步驟(ii)和步驟(iv)中回收的有機溶劑重復用于下一個生產循環。該方法工藝過程短、利用環境友好型溶劑、避免了浪費并且得到良好收率。

技術領域

本發明涉及一種生產N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3,-二甲基丁酸(也稱為“N-叔丁氧羰基叔亮氨酸”)的新方法。該方法的特征在于，其提供的是有限、可再循環使用有機溶劑且同時得到良好收率和高純度的直接且環境友好型方法。化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3,-二甲基丁酸是制備用作農用化學品或用作活性藥物成分(例如，但不限于用作治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑)的各種物質的關鍵中間產物之一。因此，標題化合物也對合成如阿那匹韋(Asunaprevir)、波西普韋(Boceprevir)、特拉匹韋(Telaprevir)、塔托布林(Taltobulin)、維哚匹韋(Verdroprevir)的藥物和若干其他市售或處于早期開發階段或臨床期的藥物有用。最近，還報導了作為相轉移催化劑的用途。

背景技術

N-叔丁氧羰基叔亮氨酸對于合成如阿那匹韋、波西普韋、塔托布林、特拉匹韋或維哚匹韋的若干藥物產品以及其他處于開發和商品化的不同階段的藥物有用。N-叔丁氧羰基氨基酸已經制備了數年。

公開的用于生產N-叔丁氧羰基叔亮氨酸的方法將叔亮氨酸與叔丁氧羰基酸酐(二叔丁基二碳酸酯)在堿的存在下偶聯(參見方案1)。所公開的方法使用有機胺堿，該有機胺堿最終不得不以繁瑣的操作進行處理或回收。第二種方法是無機堿的使用與產物的下游萃取到有機相中結合，是個耗時且資源緊張的程序。

JP2004-175703公開了使用過量的N-甲氧基羰基化試劑(N-alcoxycarbonylatingagent)在將pH保持在11～13之間下生產N-甲氧羰基叔亮氨酸的方法。

JP2001-501216描述了通過以下步驟來生產N-甲氧基羰基叔亮氨酸的方法：預先添加過量的氫氧化鈉以獲得叔亮氨酸的強堿性水溶液，然后向該溶液中加入等摩爾量的N-甲氧基羰基化試劑。

JP2003-146962和JP2008-125364公開了通過使二叔丁基二碳酸酯與L-叔亮氨酸混合來生產N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸的方法。

US3,855,238描述了使氨基酸的堿加成鹽與O-叔丁基S-苯基硫代碳酸酯在溶劑二甲亞砜中反應形成期望的N-叔丁氧羰基氨基酸的一般方法。已經制備了收率為65％的N-叔丁氧羰基-2-氨基-3,3-二甲基丁酸。在另一個實施例中，甲醇作為溶劑與芐基三甲基氫氧化銨(Triton B)作為堿得到收率為60％。

EP1881001公開了一種實施例，其中：向L-叔亮氨酸與二叔丁基二碳酸酯(1.0：1.2)在二烷與水(1:1)的混合物中的溶液中加入有機堿(三甲胺，過量5-6倍)。在萃取和純化后，得到收率為58％的N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸。

WO2011/69951公開了由氨基酸與叔丁氧羰基酸酐在有機溶劑如THF(四氫呋喃)、甲醇、二烷或二氯甲烷中在堿的存在下制備N-保護的氨基酸。