[發(fā)明專利]抗體制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611045494.0
• 申請日: 2011-04-21
• 公開（公告）號: CN107080842A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·莫勒爾;D·魯?shù)履峥?/a>;O·曼尼格;M·羅德梅爾;馬蒂亞斯·杰默;V·布勞恩
• 申請（專利權(quán)）人: 生物測試股份公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/18;A61P37/02;A61P31/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 陳文平,黃海波

本申請是申請?zhí)枮?01180029337.X、申請日為2011年4月21日、名稱為“抗體制劑”的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種包含IgM的抗體(免疫球蛋白)制劑，所述制劑具有特異性補體活化活性但具有低的非特異性補體活化能力。本發(fā)明還涉及所述抗體制劑在醫(yī)藥中的應用。

背景技術(shù)

從人類血漿制備的且適合于靜脈內(nèi)施用的免疫球蛋白組合物在本領(lǐng)域中是已知的，且數(shù)十年來在多種疾病的治療中起著重要作用。免疫球蛋白用于例如治療人體感染，并且可以分為具有不同生化和生理性質(zhì)的多種類別。免疫球蛋白G參與抵御病毒抗原，而IgM則主要在抗細菌和抗毒素的免疫應答中具有活性。

免疫球蛋白溶液包含占各種百分比的IgG、IgA和IgM，且不同的制劑具有不同的治療應用，例如，IgM百分比較高的制劑用于預防或治療細菌感染。

免疫球蛋白溶液通常從血漿或血清的組分(例如Cohn組分)中制得。隨后對這些組分進行多個純化步驟來除去包括病毒、變性蛋白、蛋白酶和脂質(zhì)在內(nèi)的污染物。

用于組分分離的人類血清采集自數(shù)千供體，盡管對來源血漿進行了全面檢測，但仍可能含有病原體病毒。因此，為了獲得安全的用于醫(yī)藥應用產(chǎn)品，用于使病毒滅活或除去病毒的處理步驟必不可少。用于病毒滅活/去除的若干種技術(shù)在本領(lǐng)域中是已知的，例如化學處理、UVC光照射或納米過濾，實施這些技術(shù)是為了確保總體病毒安全性。

通過使用生產(chǎn)過程的實驗室規(guī)模模型驗證了這些處理步驟的病毒去除或滅活能力，并且對每個步驟都確定了去除或滅活系數(shù)。滅活/去除系數(shù)的提高為藥物產(chǎn)品增添了額外的病毒安全性。現(xiàn)今，來自主管機構(gòu)的準則要求在制造源自血漿的藥物時至少有兩個針對有包膜和無包膜的病毒的有效步驟。雖然若干種方法(例如溶劑/去垢劑處理、辛酸處理、納米過濾和熱處理)可有效地滅活或除去有包膜病毒，但是僅有幾種已知方法可滅活或除去無包膜病毒，例如細小病毒。這些無包膜病毒大部分都非常小，通常會穿過孔徑大于20nm的納米過濾器。而該孔徑對于直徑可高達30nm的IgM分子而言過小。無包膜病毒可被例如β-丙內(nèi)酯等化學物質(zhì)有效地滅活，但是，這也會產(chǎn)生功能受到破壞的經(jīng)修飾的免疫球蛋白。另一種有效的處理是UVC照射(EP1842561,CAF-DCF)。然而，已知的溶劑/去垢劑處理、辛酸處理和溫和熱處理對無包膜病毒基本沒有效果。

如上所述，除了潛在的病毒以外，還有必要除去例如脂質(zhì)、蛋白酶、蛋白聚集體和變性的免疫球蛋白等其他污染物。為了(1)確保產(chǎn)品符合有關(guān)病毒污染的生物安全性準則、(2)在靜脈內(nèi)施用后使患者對產(chǎn)物耐受、(3)使產(chǎn)品在長期儲存過程中穩(wěn)定(任何殘留的蛋白水解活性都可能導致產(chǎn)品在長期儲存(例如2年)過程中降解)和(4)產(chǎn)生所需的化合物混合物/藥物組合物，除去所有上述污染物是必須的。

然而，與此同時，至關(guān)重要的是用來除去污染物的純化步驟不會干擾免疫球蛋白分子，從而盡可能地使這些免疫球蛋白分子保留其正常生物活性并以高產(chǎn)率保留在溶液中。該平衡難以實現(xiàn)，因為許多已知的純化步驟還對免疫球蛋白特別是IgM的活性會有負面影響；例如，過長時間的UVC照射可以使在最終免疫球蛋白溶液中所得到的天然的具有活性的IgM的產(chǎn)率降低。這不僅導致最終免疫球蛋白溶液的功效降低，而且還使該溶液在體內(nèi)的耐受性變差。

對患者而言，聚集體和變性的免疫球蛋白(其量可能通過某些純化步驟增加)尤其是潛在的風險，因為它們的非特異性地激活補體的能力很高，從而在接受這些變性免疫球蛋白的患者中產(chǎn)生嚴重的副作用。非特異性補體活化是指在特異性抗體-抗原復合物不存在的情況下補體級聯(lián)反應的啟動。應嚴格避免非特異性補體活化，因為其可以引起不合需要的副作用，例如高血壓、潮紅、頭痛、發(fā)熱、發(fā)冷、惡心、嘔吐、肌肉痛、呼吸困難和心動過速。另一方面，特異性補體活化合乎需要，其僅在免疫球蛋白已結(jié)合其特異性抗原后發(fā)生。

非特異性補體活化以所謂的抗補體活性(ACA)計，ACA通過《歐洲藥典(European Pharmacopoeia)》中描述的標準化測試來測量。