[發明專利]一種GPR120小分子熒光探針及其應用

有效

• 申請號: 201611020951.0
• 申請日: 2016-11-15
• 公開（公告）號: CN106701061B
• 公開（公告）日: 2019-01-29
• 發明（設計）人: 杜呂佩;李敏勇;劉家翔
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C09K11/06
• 分類號: C09K11/06;C07D221/14;C07D311/16;G01N21/64
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 董潔

本發明涉及一種GPR120小分子熒光探針及其應用，該熒光探針的結構通式如式(Ⅰ)所示：式中R為各種熒光團，n表示碳數為1?6。該類熒光探針分子可用于標記GPR120高表達水平的細胞或組織，并且有良好的藥物活性，且熒光會因周圍環境的極性減小而顯著增強，可作為工具藥來研究GPR120受體的藥理學和生理學特征。此外，該類化合物制備方法成熟，反應條件溫和，原料便宜易得，操作及后處理方便；

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種GPR120小分子熒光探針及其應用。

背景技術

GPR120作為G蛋白偶聯受體家族的重要成員，是長鏈不飽和游離脂肪酸(FFAs)的受體(Hirasawa et al.2005)。GPR120的mRNA在多種組織都有表達，其中小腸、肺、結腸、脂肪等組織部位GPR120的表達水平較高(Hirasawa et al.2005)。在細胞水平上，GPR120的mRNA在味蕾細胞(Matsumura et al.2007)、脂肪細胞(Gotoh et al.2007)、巨噬細胞(Oh,Det al.2010)以及腸內分泌細胞(Hirasawa et al.2005)等多種細胞系中表達豐富。這說明GPR120在組織和細胞上的表達及分布水平的高低可能與許多生理疾病息息相關，例如肥胖、飲食、糖尿病等。

研究表明，長鏈不飽和游離脂肪酸(FFAs)刺激GPR120會促進GLP-1的分泌、增加胰島素敏感性、以及抗炎等一系列的生理過程(Hirasawa et al.2005)。其中，GLP-1是一種腸道分泌的荷爾蒙，具有調節腸道動力、抑制胃酸及胰高血糖素分泌等多種生理功能。因此，GPR120作為治療糖尿病、肥胖癥的潛在治療靶標，值得我們進一步研究。

到目前為止，大量的G蛋白偶聯受體的小分子熒光探針被相繼報道出來，而且已經廣泛地應用于細胞水平的受體可視化以及藥理學研究(Ma,Z et al.2014)。小分子熒光探針具有快速、靈敏、高通量和易于自動化等特點，已經廣泛應用于蛋白質、核酸等重要生物分子的生物學和藥理學檢測中，對疾病機制探討、臨床診斷及藥物篩選等領域的發展具有重要意義。小分子熒光探針主要有三部分組成：藥效基團、連接基團、熒光基團。藥效基團與靶標蛋白成高親和力的結合，連接基團即為藥效基團和熒光基團之間的連接鏈，而熒光基團可通過外界激發從而發射熒光以標記靶標蛋白。

然而，對于GPR120目前還未有其小分子熒光探針的相關報道。如果我們能找到一個理想的GPR120探針分子作為熒光底物進行競爭性藥理實驗，那么就會為GPR120受體的拮抗劑或激動劑的活性研究提供一個快速藥理篩選平臺。因此研究建立針對GPR120的小分子熒光探針高通量篩選與標記的方法勢必能推動GPR120的研究發展。

發明內容

本發明針對現有技術不足，提供一種GPR120小分子熒光探針及其制備方法、光學性質、生物活性以及GPR120細胞成像研究中的應用。該小分子熒光探針對GPR120具有高選擇性和高靈敏度，可以作為工具藥去研究GPR120的生物學和生理學特征。

為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：

本發明的第一個方面，提供一種GPR120的小分子熒光探針，具有下述結構通式(Ⅰ)：

式中，R為各種熒光團；n＝1-6。

優選的，所述R為香豆素類、萘二酰亞胺類熒光團；n＝1-5。

進一步優選的，具有如下結構式的化合物，其中，n＝1-5。

進一步優選的，n＝1,2,3,5；R為含羧基的香豆素類熒光團。

進一步優選的，n＝1,2,4；R為萘二酰亞胺類熒光團。

所述香豆素類熒光團的結構式如Ⅱ所示：