[發(fā)明專利]用于改善呼吸系統(tǒng)疾病患者睡眠質(zhì)量的阿地銨

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611019750.9
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN107050024A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·E·加西亞吉爾;G·德米克爾塞拉;M·J·薩拉佩納多
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K9/72;A61K45/06;A61P25/20;A61P11/00
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,姜建成

本申請是2012年4月11日提交的申請?zhí)枮镻CT/EP2012/056575、發(fā)明名稱為“用于改善呼吸系統(tǒng)疾病患者睡眠質(zhì)量的阿地銨”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2013年10月15日進(jìn)入中國國家階段，其申請?zhí)枮?01280018637.2。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿地銨(aclidinium)的新用途，其可有利地用于改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的睡眠質(zhì)量。

背景技術(shù)

例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病是重大的全球性健康問題，并且全世界的發(fā)病率增加。它們通常的特征是氣道的炎性功能性障礙，其將導(dǎo)致支氣管收縮。

在哮喘中，炎癥是由暴露于多種觸發(fā)因子引起的，所述觸發(fā)因子包括過敏原和病毒，其既激活了先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的組分。在COPD中，炎癥主要是由于暴露于有害顆粒和氣體(尤其是香煙煙霧)而發(fā)生。COPD這一術(shù)語是包括多種疾病，例如慢性支氣管炎或肺氣腫而不是單一的病理狀態(tài)。

哮喘和COPD通常伴隨嚴(yán)重的由肺部癥狀引起的身體功能損傷，所述肺部癥狀例如呼吸困難(呼吸急促)、疲勞、咳嗽、喘鳴、胸悶或充血以及生痰。許多呼吸系統(tǒng)疾病患者抱怨這些癥狀嚴(yán)重影響他們的睡眠質(zhì)量。

在COPD患者中，睡眠相關(guān)的癥狀是繼呼吸困難和疲勞后第三位的最常報告的癥狀(Kinsman et al，Chest，1983，83，755-761)。在哮喘中，80％的患者至少偶爾地會因夜間喘鳴和咳嗽而醒來，許多患有嚴(yán)重的穩(wěn)定期哮喘患者事實上每天夜間都會醒來(Turner-Warwick，M.；Am，J.Med.，1988，85(suppl.1B)，6-8)。

呼吸系統(tǒng)疾病患者經(jīng)常報告的睡眠癥狀為，例如入睡等待時間較長、保持睡眠困難、經(jīng)常激醒和覺醒、睡眠淺、總睡眠時間減少、過早醒來且不能再入睡、普遍性失眠以及總體而言非常差的睡眠質(zhì)量。由早晨呼吸急促引起的日間過度嗜睡和體力活動受限也是睡眠質(zhì)量下降的常見結(jié)果。

這些睡眠紊亂隨著疾病的發(fā)展將趨于更加嚴(yán)重，并將大幅降低呼吸系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量。

支氣管擴(kuò)張劑，如β-腎上腺素能激動劑或膽堿能毒蕈堿受體拮抗劑(通常稱為抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑)通常被醫(yī)生開給患有阻塞性氣道疾病(例如哮喘或COPD)的呼吸系統(tǒng)疾病患者用于吸入。所有可市購的抗膽堿能劑均為合成的托烷衍生物，包括異丙托銨(ipratropium)、氧托銨(oxitropium)、噻托銨(tiotropium)。噻托銨是目前市場上唯一的長效抗膽堿能劑。

眾所周知，在呼吸系統(tǒng)疾病患者中，晝夜節(jié)律對氣道反應(yīng)性和氣道阻力的影響遠(yuǎn)大于對正常受試者的影響。因此，呼吸系統(tǒng)疾病患者在夜間和清晨特別易于發(fā)生支氣管收縮，并且這是影響他們睡眠的主要因素。因此，極度需要旨在克服或預(yù)防夜間支氣管收縮的治療。但是，Calverley等在Thorax，2003，58(10)，855-860的研究表明與僅在早上給藥相比，在夜間給予長效支氣管擴(kuò)張劑噻托銨并沒有在夜間產(chǎn)生更強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張。

現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)阿地銨顯著地減少了呼吸系統(tǒng)疾病患者中常見的睡眠障礙的發(fā)生，因此提高了睡眠質(zhì)量和整體生活質(zhì)量。

阿地銨是3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷，其為Almirall開發(fā)的長效毒蕈堿受體拮抗劑，用于在呼吸系統(tǒng)疾病(尤其是哮喘和COPD)中通過吸入給藥。其首次公開于WO 01/04118。

阿地銨在人血漿中被迅速水解為兩種無活性的代謝產(chǎn)物，因此與目前可市購的吸入型抗膽堿能治療劑相比，其引起全身副作用的可能性降低，并且具有更寬的安全邊界。其改善睡眠質(zhì)量的額外效果是本發(fā)明的一個意外的發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了阿地銨，或其任何立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物用于改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的睡眠質(zhì)量的用途。

優(yōu)選地，阿地銨為帶有陰離子X^-的鹽的形式。最優(yōu)選地，所述陰離子X^-為溴。

在優(yōu)選的實施方案中，呼吸系統(tǒng)疾病患者患有選自以下的疾病：急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘和慢性阻塞性肺病，優(yōu)選哮喘和慢性阻塞性肺病，最優(yōu)選慢性阻塞性肺病。

在另一個實施方案中，阿地銨作為適于吸入的藥物組合物——優(yōu)選以干粉的形式——給藥。所述組合物可通過任意吸入器設(shè)備，更優(yōu)選通過進(jìn)行給藥。

通常，干粉制劑包含選自單糖、二糖或多糖以及糖醇的藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，所述載體為乳糖。