[發明專利]3-取代香豆素類衍生物及應用和GPR35受體的激動劑

有效

• 申請號: 201611014811.2
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN108069929B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;魏來;張秀莉;王紀霞;王平;侯滔;曲臘臘;史麗穎
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D311/12
• 分類號: C07D311/12;C07D311/14;C07D311/16;C07D405/04;A61K31/37;A61K31/41;A61P35/00;A61P29/00;A61P11/06;A61P37/08;A61P1/00;A61P9/12;A61P9/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發明公開了一種3?取代香豆素衍生物及藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或晶型。本發明化合物對人源G蛋白偶聯受體35(GPR35)普遍表現出高激動活性，是人源性GPR35受體的特異性激動劑。本發明提供的化合物是新型GPR35受體的活性配體，該類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或晶型對人源GPR35普遍表現出較高的活性以及很好的選擇性。本發明是GPR35受體的的特異性激動劑，可在制備治療、預防和抑制由GPR35受體介導的疾病的藥物中應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一類3-取代香豆素類GPR35活性配體，尤其涉及3-取代香豆素類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或晶型在制備用于治療由GPR35受體介導的疾病的藥物中的應用。

背景技術

G蛋白偶聯受體(GPCR)是一類在藥物研發歷史上最成功的藥物受體，在現代臨床所用的藥物中有30-40％的藥物都是以G蛋白偶聯受體作為靶點(Drews,J.Drugdiscovery:a historical perspective.Science,2000,287,1960-1964)。在世界最暢銷的100個藥物中存在若干GPCR配體。然而，在所有G蛋白偶聯受體家族中，僅僅有59個受體作為藥物靶點被開發出來。因此，此類靶點在藥物研發中具有巨大潛力(Sams-Dodd,F.Target-based drug discovery:is something wrong？Drug Discov.Today.2005,10,139-147.)。

G蛋白偶聯受體35(GPR35)是一個于1998年首次發現的孤兒受體(O’Dowd,B.F.,Tonai-Kachi,H.,and Ichikawa,K.GPR35 is a functional receptor in rat dorsalroot ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，到目前為止的研究表明，該受體與許多疾病存在關聯。然而，由于缺乏合適的藥理學工具以及內源性配體的缺失制約了對該受體的生理學研究。盡管有一些內源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受體，但是由于它們的活性普遍不高，因而不能認為是其內源性的配體。因此，尋找其高效配體有助于研究該受體在體內的生理學意義。

現代藥理學研究表明GPR35可能參與多種疾病的治療，比如癌癥、炎癥、冠狀動脈疾病、過敏、疼痛、哮喘及高血壓。而在已經上市的藥物中，比如抗哮喘類藥物色甘酸鈉以及敏喘寧(Taniguchi,Y.,Tonai-Kachi,H.,and Shinjo,K.Zaprinast,a well-known cyclicguanosine monophosphate-specific phosphodiesterase inhibitor,is an agonistfor GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)，已經被證實是GPR35受體的激動劑。這些發現提示我們GPR35受體具有成為成藥受體的前景。而隨著高通量篩選以及虛擬篩選等新技術在藥物化學領域的應用日益廣泛，越來越多結構新穎的GPR35受體激動劑被不斷報道，在化學結構上也逐漸表現出豐富的多樣性。

香豆素類化合物是一類廣泛存在于自然接種的一種內酯類化合物，在蕓香科和傘形科植物中存在最多。其中抗凝血藥物雙香豆素已經被證實是GPR35受體激動劑。本發明提供了一種以香豆素為支架，通過修飾改造其取代基，首次獲得了以香豆素為母核具有詳細構效關系的GPR35受體激動劑。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種3-取代香豆素類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或晶型，其結構通式如A所示：

其中：R1、R3分別獨立的選自氫原子、硝基以及被一個或多個鹵素原子取代；

R2選自氫原子、羧基或甲氧基；

R3選自羧基、氰基或1H-四唑-5-基。