[發(fā)明專(zhuān)利]一種醫(yī)藥中間體氨基甲酸酯化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611010725.4
• 申請(qǐng)日: 2016-11-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106543040B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫偉之;徐超
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 青島中科青環(huán)生物科技有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C271/44
• 分類(lèi)號(hào): C07C271/44;C07C269/00;C07D295/205
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，更特別地涉及一種氨基甲酸酯化合物的合成方法，屬于藥物化合物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)是有機(jī)化學(xué)合成中非常重要的一類(lèi)活性基團(tuán)，存在于各種生物活性分子中，是許多藥物活性化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)之一。氨基甲酸酯化合物作為藥物合成中間體，可以通過(guò)多種反應(yīng)而進(jìn)行基團(tuán)的拓展和修飾，從而得到生物活性化合物，其在有機(jī)化學(xué)合成中具有重要的地位。

近年來(lái)，開(kāi)發(fā)氨基甲酸酯化合物的合成方法越來(lái)越受到重視，對(duì)其進(jìn)行了的大量研究，獲得了一些新的合成路線和方法。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報(bào)道了多種有關(guān)氨基甲酸酯化合物的合成方法。

然而，現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復(fù)雜、成本高昂等，嚴(yán)重影響該類(lèi)化合物的大規(guī)模生產(chǎn)和利用。

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中氨基甲酸酯化合物合成方法存在的上述產(chǎn)率較低、環(huán)境污染、操作復(fù)雜、成本高昂等缺陷，本發(fā)明人對(duì)該類(lèi)化合物的制備方法進(jìn)行了深入的研究，從而獲得一種氨基甲酸酯化合物的新合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種氨基甲酸酯化合物的合成方法，包括以下步驟：在鎳催化劑和配體的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到式(III)的氨基甲酸酯化合物。

其中，R₁選自H、鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₂和R₃各自獨(dú)立地選自C₁-C₆烷基，或R₂和R₃與它們所鍵合的氮原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；

所述C₁-C₆烷基選自具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

所述C₁-C₆烷氧基選自具有上述含義的C₁-C₆烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。

所述鎳催化劑為二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl₂(PPh₃)₂)、乙酸鎳、氯化鎳、二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl₂(PCy₃)₂)中的任意一種，優(yōu)選二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl₂(PPh₃)₂)。

所述合成方法中，所述配體為式L1的化合物。

上述氨基甲酸酯化合物的合成方法，包括以下步驟：在鎳催化劑和配體的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，30-100℃下反應(yīng)0.5-12小時(shí)，反應(yīng)完成后，真空除去所有揮發(fā)物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)300-400目硅膠柱色譜分離，得到式(III)的氨基甲酸酯化合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選50-60℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0.5-1.5小時(shí)。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、苯或乙腈中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為體積比2:1的N,N-二甲基甲酰胺與乙腈的混合物。

其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1-2，例如可為1:1.1、1:1.5或1:1.8。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與鎳催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.2、1:0.16或1:0.18。

在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.1-0.5，例如可為1:0.12、1:0.16或1:0.2。

在本發(fā)明的所述合成方法中，上述使用的所有物料都可以通過(guò)多種商業(yè)渠道而購(gòu)買(mǎi)得到，再此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。