[發明專利]低鐵飽和度牛乳鐵蛋白在制備治療幽門螺旋桿菌感染性胃病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201611006348.7
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN106620662A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 方雅憫;孔繁智;陳新凱;方存林
• 申請（專利權）人: 方雅憫;方存林
• 主分類號: A61K38/40
• 分類號: A61K38/40;A61P1/00;A61P31/04;A61P1/04
• 代理公司: 東營雙橋專利代理有限責任公司37107
• 代理人: 侯玉山

技術領域

本發明涉及胃病藥物技術領域，具體是一種低鐵飽和度牛乳鐵蛋白在制備治療幽門螺旋桿菌感染性胃病藥物中的應用。

背景技術

目前對幽門螺桿菌的治療多選用抗生素。但是長期使用抗生素容易引起細菌對其產生耐藥性。因此研制一種高效殺滅耐藥性幽門螺桿菌制劑，成為當務之急。

乳鐵蛋白具有抗微生物活性是由于它具有結合對于某些細菌生長必需的鐵的能力。一些研究者(Bishop等，1977；Payne等，1990)的研究證實乳鐵蛋白的抗微生物活性依賴于它的鐵飽和度。Batish等人(1988)還發現低鐵飽和度乳鐵蛋白的抗菌活性比高鐵飽和度乳鐵蛋白的抗菌活性高。中國專利CN200510095244.3公開了一種從牛奶或者乳清水中提取與制備高純度乳鐵蛋白的方法，其中制備的乳鐵蛋白純度雖然較高，但是由于奶源的產地不同，比如奶牛的品種、飼養地以及所用飼料均存在一定的區別，因此導致牛奶中乳鐵蛋白的鐵飽和度具有較大的隨機性，難以滿足其標準化、規模化應用的需要。為拓寬乳鐵蛋白應用，為了保證功效的一致性，需要乳鐵蛋白保持穩定一致的飽和度；目前將鐵飽和度保持一致的高飽和度可以通過加入鐵離子的方式；但是在抗菌類藥物的生產過程中為了保證功效的穩定性，需要乳鐵蛋白保持穩定一致的低鐵飽和度，從而實現藥物的標準化、規模化生產；但是目前還未見將乳鐵蛋白實現一致低鐵飽和度的生產工藝，導致藥物抗菌活性未能達到最佳效果；因此，如何實現乳鐵蛋白低鐵飽和度，滿足其做為藥品原料標準化的要求，也成為亟待解決的問題。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種低鐵飽和度牛乳鐵蛋白在制備治療幽門螺旋桿菌感染性胃病藥物中的應用，其首要目的將低飽和度牛乳鐵蛋白用于胃病藥物中能夠有效抑制幽門螺旋桿菌；同時本發明還提供一種低鐵飽和度牛乳鐵蛋白生產工藝，保證所獲得的低鐵飽和度的乳鐵蛋白鐵飽和度的一致性，從而實現藥物的標準化、規模化生產。

低鐵飽和度牛乳鐵蛋白在制備治療幽門螺旋桿菌感染性胃病藥物中的應用，所述低鐵飽和度牛乳鐵蛋白為鐵飽和度＜15％的牛乳鐵蛋白。優選鐵飽和度6％～8％的牛乳鐵蛋白。

所述胃病包括急慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜脫落以及胃酸度過高。

所述低鐵飽和度乳鐵蛋白的制備步驟為：

第1步，使用陽離子交換樹脂對牛乳中的乳鐵蛋白進行吸附、解析；所述解析過程是采用二級解析，第一級解析是采用1～2.5％的鹽溶液解析，解析液是乳過氧化物酶蛋白，棄去；第二級解析是采用3.5～7％的鹽溶液解析，解析液送入第2步處理；所述的鹽溶液是指鈉鹽、鉀鹽或者鈣鹽溶液；

第2步，對第1步得到的解析液采用分離膜進行濃縮；所述的分離膜是截留分子量在1000～30K的超濾膜；

第3步，第2步得到的濃縮液采用不溶性Fe³⁺螯合樹脂進行吸附，再采用分離膜對濃縮液進行濃縮；所述吸附操作時需要在濃縮液中加入醋酸、醋酸鹽以及枸櫞酸鹽，配制其吸附環境中枸櫞酸鹽濃度為0.1mol/L～0.5mol/L,并調節pH至5.0～6.7；所述的分離膜是截留分子量在1000～30K的超濾膜。

進一步的，所述的第2步得到的濃縮液在送入第3步之前，可再經過一次弱酸型陽離子樹脂的吸附、解附和超濾膜的濃縮處理；所述的弱酸型陽離子樹脂是指CM樹脂。

進一步的，所述第2步得到濃縮液在進入第3步之前可以加入氯化鈉，使氯化鈉的濃度達到5～10g/L，再用截留分子量范圍是200000～400000的超濾膜對濃縮液進行過濾。

進一步的，所述的第3步中，所述的不溶性Fe³⁺螯合樹脂是指D403螯合樹脂；樹脂的吸附時間20～120分鐘，吸附時攪拌槳轉速速率為20～150rpm，吸附溫度在3～30℃。

進一步的，所述的第3步中不溶性Fe³⁺螯合樹脂可以選擇由以下方法制備的螯合樹脂，包括如下步驟：

S1，按重量份計，將4～6份的苯酚、60～80份質量濃度在20～30wt％的甲醛水溶液混合，在40～45℃溫度范圍內進行反應1～5h，再加入5～8份2,2-二羥基丙酸和35～40份乙二醇，攪拌均勻，得到預聚液；

S2，在預聚液中再加入35～55重量份液體石蠟和3～5重量份脫水山梨醇油酸酯，升溫至60～65℃后攪拌0.5～1h,再加入濃度在30～35wt％的鹽酸0.5～0.8重量份和2～4重量份烷羥基硅油，在80～85℃范圍內聚合反應1～5h后，過濾分出固體，用乙醇洗滌、烘干之后，得到螯合樹脂。