[發明專利]樂伐替尼的一種制備方法

在審

• 申請號: 201610959227.8
• 申請日: 2016-10-28
• 公開（公告）號: CN106632033A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 王娜;趙國磊
• 申請（專利權）人: 北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種樂伐替尼的制備方法，其特征在于：

(1)在有機溶劑、堿試劑存在下，化合物Ⅰ與化合物Ⅱ發生反應得到化合物Ⅲ；

(2)化合物Ⅲ在有機溶劑、無機或有機堿性試劑中，與環丙胺反應得到化合物Ⅳ；

(3)在有機溶劑和堿試劑條件下，化合物Ⅳ與化合物Ⅳ’反應得到目標化合物LT；

，

化合物Ⅱ的芳基Ar可以為具有鹵原子、甲基、甲氧基、氰基及硝基取代基中的0~2個取代基的C_6-10芳基。

2.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟(1)中化合物Ⅰ與化合物Ⅱ的當量比例為1:1~1:2.5；有機溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯；堿試劑為吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、甲醇鈉、叔丁醇鉀；反應溫度優選0℃~25℃。

3.根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟(2)中化合物Ⅲ與化合物環丙胺的當量比例為1:1~1:3；有機溶劑為四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿、二氯甲烷；有機堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，無機堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉；反應溫度為0℃~回流溫度。

4.根據權利要求1和3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應溫度優選0℃~25℃。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中化合物Ⅳ與化合物Ⅳ’的當量比例為1:1~1:2，堿的用量為2~4當量；有機溶劑為二甲基亞砜、1-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯；堿為有機堿吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶或無機堿碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

6.根據權利要求1及5所述的特征，步驟(3)中用到的堿優選碳酸銫、碳酸鉀或叔丁醇鉀。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的反應溫度優選50℃~80℃。