[發(fā)明專利]用于藥物的經(jīng)皮遞送和全身性遞送的納米粒子

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610945447.5
• 申請日: 2012-01-24
• 公開（公告）號: CN107028802A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·貝妮塔;塔赫爾·納賽爾;努爾·卡拉;阿米特·巴迪希
• 申請（專利權(quán)）人: 耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K8/85
• 分類號: A61K8/85;A61K8/11;A61Q19/00;A61K9/51;A61K47/34
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 胡秋玲,鄭霞

本申請是申請日為2012年1月24日，申請?zhí)枮?01280014801.2，發(fā)明名稱為“用于藥物的經(jīng)皮遞送和全身性遞送的納米粒子”的申請的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

最概括地說，本發(fā)明涉及用于治療化合物的經(jīng)皮或全身性遞送的基于聚合物的納米粒子。

發(fā)明背景

經(jīng)皮治療由于不能繞開皮膚并遞送足夠量的親水的或親脂的治療化合物至深皮膚層而仍然是一項挑戰(zhàn)。吸收差的活性成分的滲透和透過可通過向制劑中添加特定的促進劑、通過使用膠體遞送系統(tǒng)尤其是納米粒子而被改善。最近在一些科學領(lǐng)域中已顯示納米粒子在此類應(yīng)用中的益處，但是關(guān)于納米粒子穿過不同皮膚層的潛在滲透了解很少。納米粒子僅僅憑借他們的尺寸(100nm或更少)便可發(fā)揮生物效應(yīng)。

使用納米粒子系統(tǒng)的包封在藥物靶向和遞送中是一種日益被實施的策略。此類系統(tǒng)已被提出用于局部施用以促進經(jīng)皮運送進入并穿過皮膚屏障。然而，此粒子制劑通過哪種機制促進皮膚運送仍然不明確。這些納米級的系統(tǒng)呈現(xiàn)大的表面積，該特性使得他們成為很有希望的用于經(jīng)皮遞送和透皮遞送的遞送系統(tǒng)。他們小的粒徑確保了與角質(zhì)層的緊密接觸及控制粒子粒徑的能力可調(diào)節(jié)皮膚部位的深層定位[1]。

在最近的研究中，使用共聚焦激光掃描顯微術(shù)(CLSM)以可視化不可生物降解的、熒光的、聚苯乙烯納米粒子(直徑20和200nm)穿過豬皮膚的分布。表面圖像顯示(i)聚苯乙烯納米粒子優(yōu)先積聚在毛囊開口中，(ii)這種分布以依賴于時間的方式增加，和(iii)較小的粒徑有利于毛囊定位。除了毛囊吸收，從表面圖像明顯看到納米粒子定位在皮膚“褶皺”中。然而，橫截面圖像顯示這些非毛囊結(jié)構(gòu)沒有提供用于聚合物載體的可選的滲透途徑，其運送明顯地被角質(zhì)層阻礙[2]。

最近，脂質(zhì)納米粒子已顯示作為用于活性物質(zhì)的局部施用的載體的巨大潛力，主要由于可能的靶向作用和在不同皮膚層的控釋。使用高溫高壓勻質(zhì)化與超聲波處理技術(shù)制備了裝載酪洛芬和萘普生的脂質(zhì)納米粒子，并通過光子相關(guān)光譜法和差示掃描量熱法表征。納米粒子對人皮膚的反應(yīng)被體外評價以確定藥物經(jīng)皮吸收(Franz池法)并被體內(nèi)評價以確立主動定位(膠帶剝離技術(shù))和控釋能力(UVB誘導紅斑模型)。結(jié)果證明粒子能夠減少藥物滲透同時增加在角質(zhì)層的滲透和積累。在相對于藥物溶液的裝載藥物的納米粒子的情形中觀察到延長的抗炎作用。直接的和間接的證據(jù)證實了早期關(guān)于脂質(zhì)納米粒子作為用于局部施用載體的有用性的報道，促進了該領(lǐng)域中新的和更深入的研究[3]。

聚合物納米囊也已被提出作為用于局部施用的活性劑的載體。在此類遞送系統(tǒng)的許多優(yōu)點之中是實現(xiàn)有效成分的緩釋并增加敏感性化合物的聚合物殼的能力，因此導致皮膚病學制劑的改善的治療效果。目前，一些商業(yè)上可用的化妝產(chǎn)品已包含用于維生素A、玫瑰提取物和小麥胚芽油的包封的納米粒子[4]。

由Wu等人[5]發(fā)表的另外一篇最近的文章顯示在6小時的局部施用之后，聚苯乙烯和聚(甲基丙烯酸甲酯)納米粒子不能夠通過皮膚的最表層，即角質(zhì)層；即使小至30nm的聚苯乙烯納米粒子也不能夠滲透通過角質(zhì)層。另一方面，包封在納米粒子內(nèi)部的疏水性化合物被釋放并能夠擴散穿過皮膚的較深層。

納米粒子在皮膚表面被阻礙的事實可能是優(yōu)勢，由于有效成分可長期緩慢地釋放并擴散穿過皮膚屏障，同時納米粒子本身將不會全身性地轉(zhuǎn)移。因此，作者[5]表明納米粒子穿過完整皮膚的滲透似乎不可能引起全身性效應(yīng)。

然而，衛(wèi)生當局非常關(guān)注在局部施用之后通過皮膚內(nèi)和穿過皮膚的不可生物降解的納米粒子可引起的潛在的負面作用。事實上，從2009年11月開始，歐盟成員國已采用用于化妝產(chǎn)品的單一法規(guī)：這事實上是包含涉及納米材料在任何化妝產(chǎn)品中的使用的規(guī)則的第一個國家立法[6]。根據(jù)這個法規(guī)，任何人希望分銷包含新的納米材料的產(chǎn)品將被要求在進入市場之前向歐洲委員會分發(fā)安全信息。應(yīng)該強調(diào)的是這些關(guān)注是指不可生物降解的納米粒子的使用，但是，在皮膚里跨越合理的時間段將被降解的納米粒子的使用預計不會引起任何不利的效應(yīng)尤其是如果降解產(chǎn)物是安全的。