[發明專利]一種用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子及其制法和用途

有效

• 申請號: 201610945056.3
• 申請日: 2016-10-26
• 公開（公告）號: CN106495225B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 張黎明;傅超萍;王夢瑩;沈君;段小慧
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C01G45/02
• 分類號: C01G45/02;B82Y40/00;A61K49/12;A61K49/18
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司44245
• 代理人: 雷月華,裘暉

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一種用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子及其制法和用途。

背景技術

錳是一種順磁性過渡金屬，可用作磁共振顯影的新型對比劑。與臨床上常用的釓類對比劑相比，錳類對比劑的生物安全性更好。錳可以錳鹽、配位化合物、氧化物納米粒等多種形式存在，其中二氧化錳納米粒子最具應用前景。究其原因，主要是因為二氧化錳納米粒子作為磁共振顯影的對比劑在腫瘤組織微環境中能夠轉化成具有弛豫增強效果的二價錳離子，進而實現針對腫瘤部位的特異性成像(Nature Nanotechnology,2016,doi:10.1038/nnano.2016.72)。但二氧化錳粒子本身易團聚、難以在水體系中均勻分散，因而很難直接用作磁共振成像的對比劑。為此，目前國內外多采用聚烯丙基胺、聚乙二醇衍生物等水溶性合成類聚合物修飾改性二氧化錳納米粒子(Prasad P,et al.ACS Nano,2014,8:3202；Kim T,et al.Journal of the American Chemical Society,2011,133:2955)。但尚存在以下主要問題：一是所用水溶性聚合物大都難以生物降解，一些陽離子聚合物還具有一定的生物毒性；二是有關修飾改性涉及多步反應，過程繁雜，難以分離純化和批量生產；三是修飾改性后的二氧化錳納米粒子均缺乏腫瘤靶向性，實際應用時還需借助另外的化學反應引入腫瘤靶向因子。

發明內容

為克服上述不足，本發明的目的之一是提供一種磁共振顯影用多糖雜化二氧化錳納米粒子的制備方法，即利用具有優良水溶性、生物相容性和可生物降解性的透明質酸或透明質酸鈉在水溶液中原位還原高錳酸鹽，一步法制備多糖雜化二氧化錳納米粒子。其中，所用透明質酸或透明質酸鈉既作為有關雜化型納米粒子制備的還原劑，也作為有關雜化型納米粒子在水體系中分散的穩定劑，同時還作為腫瘤靶向因子，具有多功能特征。所述的透明質酸或透明質酸鈉靶向性是由于其特異性受體CD44在膠質瘤、肝癌、乳腺癌等腫瘤組織部位中呈現高表達。

本發明的另一目的在于提供一種由上述制備方法制得的用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子。

本發明的另一目的是提供上述用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子的應用。

本發明目的通過以下技術方案實現：

一種用于磁共振顯影成像的多糖雜化二氧化錳納米粒子的制備方法，包括以下步驟：將多糖水溶液與高錳酸鹽溶液在一定溫度下，按照一定比例充分混合均勻；然后進行水熱反應；反應完成后，將反應生成的分散液透析洗滌，即得到多糖雜化二氧化錳納米粒子。

所述多糖水溶液中的多糖與高錳酸鹽溶液中的高錳酸鹽的質量比為1:0.01～1。多糖水溶液與高錳酸鹽溶液優選在室溫20-40℃混合。

所述水熱反應的溫度優選為20～90℃，時間優選為0.2～3h。

所述多糖水溶液質量分數為0.05％～10％。所述多糖水溶液是通過將多糖在20～70℃、pH＝3～9下用水充分溶解制得。

所述多糖水溶液中的多糖優選為具有優良水溶性、生物相容性和可生物降解性的透明質酸或透明質酸鈉。

所述多糖的分子量優選為5～500KDa。

所述高錳酸鹽溶液質量分數優選為0.01％～5％。

所述高錳酸鹽溶液中的高錳酸鹽優選為高錳酸鈉或高錳酸鉀。

本發明還提供了一種由上述制備方法制得的用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子。所得多糖雜化二氧化錳納米粒子可在水中均勻分散，安全低毒。

上述用于磁共振顯影的多糖雜化二氧化錳納米粒子適用于膠質瘤、肝癌、乳腺癌等腫瘤組織部位的磁共振成像，還可通過所用多糖組分化學偶聯抗腫瘤藥物，達到診療一體化的目的。

與現有技術相比，本發明具有以下優點及有益效果：

本發明所涉及的制備方法和流程簡單、易于操作、反應條件溫和、成本低廉，可應用于工業化大批量生產。

本發明所制備的二氧化錳雜化型納米粒子可以較好地分散在水溶液中，并且保持較長時間的穩定，同時具有較好的生物相容性且自帶腫瘤靶向性。此外，本發明制備的多糖雜化二氧化錳納米粒子在腫瘤組織微環境(偏酸、高含量谷胱甘肽)條件下能夠轉化成為具有明顯磁弛豫增強效果的二價錳離子(實施例4)，特別適用于膠質瘤、肝癌、乳腺癌等腫瘤組織部位的磁共振成像，還可通過所用多糖組分化學偶聯抗腫瘤藥物，達到診療一體化的目的。

附圖說明