[發明專利]重組制備的因子VIII的新型保護組合物

有效

• 申請號: 201610936412.5
• 申請日: 2009-09-03
• 公開（公告）號: CN107049964B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 布里塔·里普納;約瑟芬·奧斯特伯格;烏爾里卡·尼爾松;埃爾莎·伊瓦爾松;艾琳·阿格奎斯特
• 申請（專利權）人: 奧克塔法馬股份有限公司
• 主分類號: A61K38/37
• 分類號: A61K38/37;A61K9/19;A61K47/18;A61K47/26;A61P7/04
• 代理公司: 北京弘權知識產權代理事務所(普通合伙) 11363
• 代理人: 郭放;許偉群

本發明提供一種無組氨酸的組合物，所述組合物包括：高純度因子VIII(r?因子VIII)；精氨酸和/或蔗糖；防止或至少抑制因子VIII的表面吸附的表面活性劑；用于因子VIII的特定穩定化的一定量的氯化鈣。

(本申請是申請日為2009年9月3日、申請號為200980134370.1(國際申請號為PCT/EP2009/061402)的發明申請的分案申請。)

技術領域

本發明涉及具有保護高純度重組制備的因子VIII(r-因子VIII)能力的冷凍干燥的制劑。本發明還涉及在冷凍干燥之前的以及在將冷凍干燥的固體制劑復溶(reconstitution)至可注射液體之后的r-因子VIII的液體制劑。

背景技術

因子VIII是與血液凝固過程有關的重要血漿蛋白質。這一凝固因子的缺乏導致血友病A，血友病A是一種必須通過因子VIII替代療法來治療的威脅生命的疾病。通常，提純的血漿源性因子VIII(p-因子VIII)的濃縮物已經被用于替代療法。最近，已經可以獲得重組制備的因子VIII(r-因子VIII)，其提供不依賴血漿捐獻的補充，降低了病毒傳播性疾病的風險。

因子VIII是復雜的分子，并且是與活性隨時間降低有關的非常敏感的蛋白質。在血液中，其他血液蛋白質如人類血清白蛋白(HSA)和馮維勒布蘭德因子(von Willebrandfactor，vWF)協助維持因子VIII的凝固活性。然而，由于病毒傳播風險的原因，期望避免在r-因子VIII的藥物制劑中存在通過血漿提純獲得的蛋白質。因此，提供其他藥學可接受賦形劑的組合物以保護r-因子VIII防止引起活性降低的物理和化學降解以及聚集是必要的。為防止在長期存儲期間蛋白質活性降低所通常采用的技術是通過凍干法(冷凍干燥)制備干燥的固體藥物制劑。在制藥工藝期間、在長期存儲期間以及在冷凍干燥的制劑被復溶至施用的溶液之后，藥物賦形劑也必須保護因子VIII。

因子VIII的DNA序列被分為6個結構域；3個A結構域、2個C結構域和1個B結構域，并且這種蛋白質含有針對其他凝血因子、vWF、磷脂和金屬離子的相互作用位點。因子VIII蛋白質的最小活性形式缺少B結構域并且由與90kDa的重鏈結合的80kDa的輕鏈構成(Wang W.等,2003)。目前市場上有全長r-因子VIII藥物產品(Bayer公司的CSLBehring公司的Baxter公司的和Baxter公司的和B結構域剔除r-因子VIII藥物產品(Wyeth公司的和Wyeth公司的)。

在因子VIII的藥物制劑中，所有組分都需要仔細地選擇。每種賦形劑都提供保護功能從而在制藥工藝、長期存儲以及最終復溶和對患者施用過程中保持因子VIII的高收率。另外，考慮所有賦形劑的臨床安全。

凍干法的目的(Manning,M.C.等,1989,Tang,X.等,2004,Schwegman,J.J.等,2005)在于將水從制劑中去除，因為在水相中經常發生不利的物理和化學反應。

在冷凍干燥過程中以及在存儲期間需要冷凍/凍干保護劑從而通過在蛋白質周圍形成無定形基體來保護蛋白質。

加入膨脹劑(bulking agent)作為塊體形成劑(cake former)從而在冷凍干燥期間提供機械支撐并且增加藥物產品的干重量。因此膨脹劑有助于提供冷凍干燥產品的均勻質量和外觀。

可以加入緩沖劑以將pH保持在對于蛋白質而言以及對于產品的治療用途而言合適的值。