[發明專利]一種維生素B層包覆的二甲雙胍腸溶片的口服復方制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201610922082.4
• 申請日: 2016-10-21
• 公開（公告）號: CN107970222B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 金拓;馮佳;吳飛
• 申請（專利權）人: 北京信德潤興科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/714;A61K31/155;A61P3/10
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 權鮮枝

本發明涉及在體內的不同消化部位逐級釋放的口服復方制劑的制備方法，具體涉及一種維生素B層包覆的二甲雙胍腸溶片的口服復方制劑及其制備方法。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及在體內的不同消化部位逐級釋放的口服復方制劑的制備方法，具體涉及一種維生素B層包覆的二甲雙胍腸溶片的口服復方制劑及其制備方法。

背景技術

糖尿病是一種近年來全球發病越來越多的常見病。治療此病的常用藥包括二甲雙胍(主要以其抗高血糖活性而著稱)，及鹽酸二甲雙胍(廣泛應用于非胰島素依賴性糖尿病)。鹽酸二甲雙胍在臨床廣泛使用，價格便宜，國內多家醫藥單位都可以生產，且沒有專利權限制，是目前臨床應用范圍最廣的降糖藥物。

再生障礙性貧血是一種以全血細胞減少為主要臨床表現的疾病，各年齡組均可發病。近年來，我國再生障礙性貧血患者的發病人數有年輕化并逐年增多。近年，利用再生障礙性貧血發病的基因表達數據庫，采用生物信息學方法，利用藥物基因組學的研究成果，將臨床常用的3000多種藥物基因表達譜特征與再障發病的基因表達譜進行特征性分析，發現鹽酸二甲雙胍具有抑制再障發病相關基因表達同時促進抗再障相關基因表達的作用，這表明：鹽酸二甲雙胍可能具有治療再生障礙性貧血的作用。

在治療上述疾病中，臨床越來越多使用鹽酸二甲雙胍，因為該藥產生的不良反應較輕微。但長期應用該藥會引起不良反應，包括血中半胱氨酸濃度升高。因為半胱氨酸升高提示包括冠心病在內的心腦血管疾病發病率提高，所以患者的遠期療效不理想。因此，降低鹽酸二甲雙胍導致的半胱氨酸升高，會提高通過降糖作用發揮的保護心血管功能的療效。維生素B12可以較顯著地降低二甲雙胍這一副作用，但糖尿病病人由于常規需要進行飲食限制，很容易導致從食物中得不到足夠的維生素B12。

長期服用鹽酸二甲雙胍的另一個不良反應就是巨幼紅細胞貧血，其原因在于鹽酸二甲雙胍能夠抑制維生素B12的吸收，進而導致造血原料的缺乏引起巨幼紅細胞貧血，引發周圍神經病變。而給予維生素B12進行治療，則可以早期預防周圍神經病變及其所引發的四肢麻木、肢體活動障礙、因神經功能下降導致的活動受限以及生活不能自理等嚴重后果。

由上可見，為了減輕長期應用鹽酸二甲雙胍所引起的上述不良反應，有將二甲雙胍和維生素B12做成組方的迫切需要。

目前，存在幾種將將二甲雙胍和維生素B12組合給藥的方案：1)將鹽酸二甲雙胍和維生素B12同時混合后加相應的輔料(如淀粉等等)制成片劑或膠囊劑型；2)將鹽酸二甲雙胍和維生素B12分別制成單獨的制劑包裝在同一個藥盒中，在使用時，患者可以先后依次用藥，3)將分開的鹽酸二甲雙胍和維生素B12制劑混合后同時用藥。

據藥代分析，維生素B12主要在胃部吸收，而鹽酸二甲雙胍主要在小腸吸收效果好。如果按上述三種方案給藥，口服鹽酸二甲雙胍后則在上消化道釋放，而不會到小腸部位定位釋放，就會被胃內酶解，無法躲過酶屏障；另外，維生素B12和鹽酸二甲雙胍兩種有效成分同時吸收，二甲雙胍會抑制VB12吸收，而且在pH酸性及存在胃蛋白酶條件可能會生成新物質，這些都導致局部藥物濃度和生物利用度降低。同時，鹽酸二甲雙胍還對胃腸道產生不良刺激。為了使服藥更安全可靠，提高局部藥物濃度和生物利用度，因此存在根據不同消化部位的pH值和蛋白酶性質進行設計，來制備在體內的不同消化部位逐級釋放的復方制劑的需求。

發明內容

針對上述技術問題，本發明如上述根據不同消化部位的pH值和蛋白酶性質進行設計，來制備在體內的不同消化部位逐級釋放的復方制劑。

考慮到維生素B12主要在胃部吸收，而鹽酸二甲雙胍主要在小腸吸收效果好，而且藥物組方中二甲雙胍與維生素B的比例懸殊，如果同時吸收，影響維生素B12的吸收，所以將維生素B制造為層包覆在二甲雙胍腸溶衣層外，從而實現本發明的目的。