[發明專利]硼替佐米凍干粉針劑及其制備工藝有效

申請號：	201610909597.0	申請日：	2016-10-18
公開（公告）號：	CN106309385B	公開（公告）日：	2018-02-06
發明（設計）人：	孫運棟;汪艷艷;董禮;黃玉超;袁恒立	申請（專利權）人：	江蘇豪森藥業集團有限公司
主分類號：	A61K9/19	分類號：	A61K9/19;A61K38/05;A61K31/69;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/36;A61P35/00
代理公司：	南京眾聯專利代理有限公司32206	代理人：	顧進
地址：	222069 江蘇省***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	硼替佐米凍干粉針劑及其制備工藝
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種含硼替佐米活性成分凍干粉針的制備工藝。

背景技術

硼替佐米（Bortezomib），化學名稱為 [(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名為萬珂（Velcade），由美國Millennium Pharmaceuticals公司研發。硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，對多種類型癌細胞具有細胞毒性，目前上市劑型為凍干粉針，規格為1mg和3.5mg，本品在臨床上應采用0.9%氯化鈉注射液復溶，以靜脈或皮下注射兩種給藥方式給藥，主要用于多發性骨髓癌的治療。

專利CN105056205A涉及一種含硼替佐米的藥物組合物及其制備方法。該組合物包含硼替佐米，甘露醇和叔丁醇。通過預凍、升華干燥1、升華干燥2和解析干燥四個階段進行冷凍干燥。其中預凍溫度-75～-50℃，保持2～6h；升華干燥1，-35～-30℃，保持時間8～12h；升華干燥2，4～8h升溫至0℃；解析干燥，2～6h升溫至30～40℃，保持4～8h；其中升華干燥階段真空度≤其中升華干mbar，解析干燥階段真空度≤解析干燥mbar。

專利CN103070835B涉及一種含硼替佐米的凍干粉針及其制備方法。該凍干粉針包含硼替佐米、甘露醇和叔丁醇。該發明所有制備過程均處于充氮保護狀態下。所述凍干主要包括以下步驟：-52～-42℃，保持1～5h；3～10h升溫至-35～-25℃，保溫5～15h；1～5h升溫至-20～-10℃，保溫3～10h；1～10分鐘升溫至25～45℃，保溫3～10h。

專利CN103212055B所述藥物藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑。制備方法首先是將硼替佐米加入至配液罐，再加入叔丁醇，所得混懸液加熱至40～50℃保持3～8min使藥物完全溶解，得到溶液；在上述溶液中加入注射用水，加入賦形劑和氯化鈉，攪拌溶解，補加注射用水至全量，攪拌至均勻，過0.22μm微孔濾膜，得濾液。灌裝，低溫冷凍干燥，充氮氣，壓塞，軋蓋，包裝，得凍干粉針。其中冷凍干燥包括預凍階段：-35冷凍℃，保持3～5h；一次干燥階段：0.25℃/min升溫至-3±2℃，保溫3～5h；二次干燥階段：0.35℃/min升溫至18±2℃，保溫0.5～1h，再以0.7℃/min升溫至37±2℃，保溫3～5h。

但是，按上述工藝制備的樣品，仍存在以下問題：①預凍階段溫度較為單一，容易導致凍干樣品藥物分散不均勻；②硼替佐米易氧化，充氮可保護硼替佐米發生氧化反應，但是未標明氧氣含量限度；③硼替佐米熱穩定性較差，若將其混懸液加熱，容易引起雜質含量的增加，從而影響產品質量。

因此，有必要開發一種通過控制氧氣含量和凍干工藝，大大增加藥物穩定性，縮短產品復溶時間的制備工藝，且該工藝簡單易行，適合工業化生產。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種硼替佐米凍干粉針劑，同時提供該凍干粉針的制備工藝。

具體而言，本發明主要通過以下方案實施：

含硼替佐米活性成分的凍干粉針，其特征在于：所述凍干粉針包括硼替佐米和支撐劑，其中硼替佐米和支撐劑的重量比為1:5～10，優選1:8～10，更優選1:10。。

優選地，所述硼替佐米凍干粉針的單位劑量中含硼替佐米0.5~5mg，優選1~3.5mg，更優選1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。

優選地，所含硼替佐米凍干粉針的水分≤1.0%。

優選地，所含硼替佐米凍干粉針的頂空含氧量≤1%。

優選地，包括以下制備工藝：

①將醇類溶劑加熱后加入部分注射用水；

②將支撐劑加入①中攪拌溶解；