[發明專利]5-HT3受體拮抗劑

有效

• 申請號: 201610902465.5
• 申請日: 2013-07-16
• 公開（公告）號: CN106478662B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: S·希馳庫克;H·蒙恩斯城;H·雷查德;孫會凱;菊地正太;T·麥克林;M·霍普金斯
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08;C07D519/00;A61K31/5386;C07D221/22;C07D451/12;C07D453/02;C07D471/04;C07D471/08;A61P25/04;A61P29/00;A61P25/30;A61P25/28;A61P25
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本發明提供式(I)的5?HT3受體拮抗劑：所述受體拮抗劑適用于治療可通過抑制5?HT3受體治療的疾病，如嘔吐、疼痛、藥物成癮、神經變性病癥和精神病癥以及GI病癥。也提供含有所述化合物的藥物組合物和用于制備所述化合物的方法。

本申請是申請號為201380045326.X、申請日為2013年7月16日、發明名稱為“5-HT3受體拮抗劑”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明提供是5-HT3受體拮抗劑，并且因此適用于治療可通過抑制5-HT3受體治療的疾病的化合物，所述疾病如嘔吐、疼痛、藥物成癮、神經變性病癥和精神病癥以及GI病癥。也提供含有所述化合物的藥物組合物和用于制備所述化合物的方法。

背景技術

血清素3型(5-HT3)受體是血清素能系統的一部分。不同于這個系統的其它受體(其都是G蛋白偶聯受體)，5-HT3受體是配體門控型離子通道，并且屬于Cys環受體的超家族，所述Cys環受體包括煙堿型乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸(GABA)A受體和甘氨酸受體以及Zn+2活化的陽離子通道(參見Davies等,2003,J.Biol.Chem.,278,712-717；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。5-HT₃受體由排列在鈉、鉀和鈣離子可滲透性中心離子傳導孔周圍的5個亞單位構成(參見Boess等,1995,J.Neurochem.64,1401-1405；Connolly等,2004,Biochem Soc Trans 32,529-534)。血清素與5-HT₃受體結合會打開通道，此進而導致神經元中的興奮性反應。針對5-HT3受體報道的功能性數據涉及5-HT3A或5-HT3AB受體，因為這些受體亞型的性質迄今為止已被最廣泛研究。

已知5-HT3受體是在樞神經系統中在涉及嘔吐反射、疼痛處理、認知和焦慮控制的區域中表達，并且在如以下疾病的發病機制中起作用：嘔吐、偏頭痛、藥物成癮以及神經變性病癥和精神病癥，如焦慮和抑郁(參見Hewlett等,2003J.Clin.Psychiatry 64,1025-1030；Kelley等,2003a,Eur J.Pharmacol.,461,19-25；Haus等,2000Scand J RheumatolSuppl 113,55-58；以及Faris等2006J affect Disorder 92,79-90)、飲食病癥(Hammer等,1990Am J Physiol 259,R627-R636，以及Jiang和Gietzen 1994Pharmacol Biochem Behav47,59-63)、精神分裂癥(參見Hermann等1996Biochem Biophys Res Commun 225,957-960；Sirota等，2000Am J Psychiatry 157，287-289；Adler等,2005Am J Psychiatry 162,386-388；Koike等，Levkovitz等，2005Schizophr Res 76,67-72)、與精神分裂癥相關的認知功能障礙(參見Zhang等,2006Schizophr Res88,102-110；Akhondzadeh等，2009SchizophrRes 107,206-212)、與帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington’s Chorea)、早老性癡呆和阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)相關的認知功能障礙(參見Costall和Naylor 2004CNS Neurol Disord 3,27-37)、物質濫用和成癮(參見Johnson等,2002Psycho-pharmacology(Berl)160,408-413；Johnson,2004CNS Drugs 18,1105-1118；Dawes等,2005Addict Behav 30,1630-1637，Johnson 2006Drug Alcohol Depend84,256-263)、自閉癥(autish)譜系病癥(參見Anderson等Neurogenetics 10,209-216)以及疼痛(參見Kayser等,2007Pain 130,235；Glaum等,1998Neurosci Lett 95,313-317；Schworer和Ramadori 1993Clin Investig 71,659；Thompson和Lummis 2007Exp OpinTher Targets,11,527-540)。此外，5-HT3受體在胃腸(GI)道中表達，并且因此可在GI病癥，如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性腸綜合征中起作用(參見Graeff 1997PsychiatrClin North Am 20,723；Thompson和Lummis 2007Exp Opin Ther Targets,11,527-540；Barnes等2009Neuropharmacology 56,273)。也已發現5-HT3A亞單位在神經元外在免疫細胞(如單核細胞、軟骨細胞、T細胞)、滑膜組織和血小板中表達(Fiebich等,2004Scan JRheumatol Suppl,9-11；Stratz等,2008Thromb Haemost 99,784)，并且發現5-HT3A、C-E在腸粘膜上皮中的固有層(lamina propia)內表達(Kapeller等,J Comp Neuro.,2008；509:356–371)，由此表明它們可能涉及于免疫和炎癥性疾病，如動脈粥樣硬化、肌腱病變和纖維肌痛中。