[發(fā)明專利]一種格隆溴銨化合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610881114.0
• 申請日: 2016-10-09
• 公開（公告）號: CN107915666A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 易仕旭;羅浩;劉好;胡登穩(wěn);李云秀
• 申請（專利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/12
• 分類號: C07D207/12;A61K31/40;A61P11/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及格隆溴銨化合物及其臨床應(yīng)用。

背景技術(shù)

格隆溴銨又稱甘羅溴銨，胃長寧。白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。熔點(diǎn)193～194.5℃。易溶于水、乙醇，溶于乙腈、甲醇，微溶于丙酮，幾乎不溶于氯仿和乙醚。以苯乙烯為原料制得。季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動的作用。服用后能迅速解痙，抗酸止痛。用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多等癥。療效與溴丙胺太林相仿或更佳。制劑有片劑，針劑。

格隆溴銨(Glycopyrronium Bromide)是一種長效季銨類毒蕈堿受體拮抗劑。1961年，美國FDA批準(zhǔn)了SHIONOGI INC開發(fā)的格隆溴銨片(ROBINUL FORTE，1mg，2mg)，用于胃、十二指腸潰瘍及慢性胃炎等。1975年2月，美國FDA批準(zhǔn)了HIKMA MAPLE開發(fā)的格隆溴銨注射液(ROBINUL，0.2mg/ml)，用于麻醉前給藥，以抑制腺體分泌。

2010年7月，美國FDA批準(zhǔn)了MERZ PHARMS開發(fā)的格隆溴銨口服液(Cuvposa)，用于治療3～6歲兒童因神經(jīng)疾病而引起的長期嚴(yán)重流涎。2012年9月諾華制藥公司研發(fā)(最初由Sosei公司開發(fā))的格隆溴銨粉吸入劑(50μg，硬膠囊劑)，在日本獲得批準(zhǔn)，同年10月又獲歐盟委員會批準(zhǔn)，適用于長期緩解成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的癥狀。

氣霧劑是指可以在空氣中以極微小的液滴或固體粉末懸浮的制劑。適合于肺功能、哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)以及囊性纖維化等疾病的治療，局部濃度高，起效快，全身副作用小。近年來，肺部吸入給藥作為一些蛋白質(zhì)及多肽分子的新的給藥途徑以達(dá)到全身性疾病的治療，如胰島素、疫苗、生長激素等的干粉吸入劑都有研究。一些全身作用的小分子藥物如抗偏頭痛藥物、麻醉劑等也有應(yīng)用。

從結(jié)構(gòu)上分析，格隆溴銨可依次經(jīng)過α-環(huán)戊基扁桃酸(或α-環(huán)戊基扁桃酰氯，或α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯)與1-甲基-3-吡咯烷醇反應(yīng)成酯(酯化)，然后再與溴甲烷反應(yīng)生成季銨鹽(季銨化)，最后通過結(jié)晶拆分(精制)而得。據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道，酯化方法較多，主要包括(1)α-環(huán)戊基扁桃酸(或α-環(huán)戊基扁桃酰氯，或α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯)與1-甲基-3-吡咯烷醇通過酯化或酯交換反應(yīng)成酯，(2)α-環(huán)戊基扁桃酸與1-甲基-3-吡咯烷醇通過Mitsunobu反應(yīng)成酯，和(3)α-環(huán)戊基扁桃酸與1-甲基-3-吡咯烷醇在縮合劑作用下縮合成酯；季銨化方法基本一致，均可通過酯化產(chǎn)物與溴甲烷反應(yīng)而得。據(jù)此，我們根據(jù)第一步酯化反應(yīng)類型的不同，主要概括了如下三條路線：

(1)、合成路線一

美國專利US1960/2956062為格隆溴銨的化合物專利。該專利明確描述了制備格隆溴銨的方法，主要包括α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯與1-甲基-3-吡咯烷醇在堿金屬催化下以烷烴為溶劑進(jìn)行的酯交換，所得酯交換產(chǎn)物以甲基乙基酮為溶劑再與溴甲烷反應(yīng)形成季銨鹽，最后通過甲基乙基酮和甲醇的混合溶劑重結(jié)晶純化得到格隆溴銨。其中，，酯化一步以金屬鈉為催化劑，正庚烷為溶劑時，酯交換反應(yīng)收率為64％。美國專利US2009/0005577也提出了通過類似過程制得格隆溴銨的方法，與美國專利US1960/2956062的不同之處在于最后精制過程所用的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯。

據(jù)此，我們總結(jié)出第一條合成路線：

該路線起始原料易得，各步反應(yīng)所用試劑種類較少，反應(yīng)后處理簡單，工藝穩(wěn)定可操作性強(qiáng)，收率穩(wěn)定，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；該路線在中國無知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

(2)、合成路線二

美國專利US 2007/0123557指出，酯化過程除了可通過經(jīng)典的α-環(huán)戊基扁桃酸甲酯與1-甲基-3-吡咯烷醇的酯交換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)外，還可直接通過α-環(huán)戊基扁桃酸與1-甲基-3-吡咯烷醇的Mitsunobu反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，且Mitsunobu反應(yīng)收率較酯交換反應(yīng)收率高^[9]。據(jù)此，我們總結(jié)出第二條合成路線：

該路線所用起始原料易得，反應(yīng)收率較前一種方法高，但Mitsunobu反應(yīng)所需要的相關(guān)試劑種類較多，且部分試劑價格昂貴，原子經(jīng)濟(jì)性較差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(3)、合成路線三