[發(fā)明專利]一種抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610873470.8
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN106632365B
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁承遠(yuǎn);賈敏一;宋慧慧
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西科技大學(xué)
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 劉華

一種抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體及其合成方法，該類化合物以高烏甲素、靛紅及其衍生物為原料，合成了一類未見報道的高烏甲素靛紅雜合體。該類高烏甲素靛紅雜合體合成方法操作安全性高，反應(yīng)條件溫和，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)初步生物活性測試表明該類型化合物有較好的抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤先導(dǎo)化合物的研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體及其合成方法。

背景技術(shù)

腫瘤已嚴(yán)重威脅到人類的健康，尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發(fā)工作者孜孜以求的目標(biāo)。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，尋找高效低毒的天然抗腫瘤化合物或進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成其衍生物成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究中的一個重要趨勢。

高烏甲素[(1α,14α,16β)-20-乙基-1,14,16-三甲氧烏頭烷-4,8,9-三醇4-[2-(乙酰氨基)]苯甲酸酯](lappaconitine)又名拉巴烏頭堿，是從毛茛科植物高烏頭(Aconitumsinomontanum Nakai)根中提取的一種二萜類生物堿，其結(jié)構(gòu)式如下。藥理實(shí)驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的中樞鎮(zhèn)痛作用及解熱、消腫和局部麻醉等作用。毒性實(shí)驗(yàn)表明，本品對各種組織均無損害，無致畸作用。

高烏甲素是單酯型生物堿，本身具有毒性，而產(chǎn)生毒性的一個主要原因是8位的羥基容易酯化。高烏甲素C-8、C-9位的鄰二羥基能與靛紅類化合物的羰基縮合生成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，根據(jù)相關(guān)報道，已經(jīng)證實(shí)靛紅螺環(huán)衍生物具有較好的抗腫瘤活性。

靛紅，又名2,3-吲哚醌或吲哚滿二酮，是存在于中藥青黛、大青葉中的有效化學(xué)成分，也是哺乳動物和人體組織及體液中的內(nèi)源性物質(zhì)。靛紅及其衍生物具有多種生物活性，在抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)等方面的活性具有著重要意義。靛紅及常見的衍生物如下式所示：

近年來，對于抗腫瘤活性的高烏甲素衍生物，藥物化學(xué)家和生物學(xué)家進(jìn)行了大量的研究，合成篩選出各種不同基團(tuán)修飾的有抗腫瘤活性的高烏甲素衍生物，為進(jìn)一步開發(fā)有效低毒的抗腫瘤藥物打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

臨床上常使用的氫溴酸高烏甲素，為我國首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，因其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而無成癮性、無蓄積現(xiàn)象和毒副作用輕而廣泛應(yīng)用于臨床各種疼痛。但是，氫溴酸高烏甲素不溶于水，使得藥物在人體內(nèi)吸收受到影響，導(dǎo)致其鎮(zhèn)痛起效慢，并且游離的溴離子在人體內(nèi)具有一定的副作用。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體及其合成方法，通過利用靛紅類生物優(yōu)良的生物活性來改善高烏甲素結(jié)構(gòu)，以期合成得到低毒高效的衍生物。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種具有抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體，其結(jié)構(gòu)式(I)如下所示：

其中，R₁選自鹵素、R₂選自低級烷烴。

一種具有抗腫瘤活性的高烏甲素靛紅雜合體的合成方法，以高烏甲素、靛紅及其衍生物為原料，磷鎢酸作催化劑，甲苯作為反應(yīng)溶劑的條件下進(jìn)行合成，合成路線如下所示：

詳細(xì)步驟如下：

1)按靛紅類化合物與原甲酸三甲酯摩爾比為1:1～1:5的比例投料，室溫磁力攪拌，在酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，用薄層色譜判斷是否有新的產(chǎn)物生成以及追蹤反應(yīng)進(jìn)度；

2)反應(yīng)完全后，加三乙胺中和反應(yīng)液至中性，減壓蒸去多余的原甲酸三甲酯；