[發明專利]一種具抗腫瘤活性的不對稱雙7?N雜靛紅席夫堿類化合物的合成方法

在審

• 申請號: 201610871776.X
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN106632407A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 梁承遠;賈敏一;田丹妮;鞠偉會;裴少萌
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 劉華

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種具抗腫瘤活性的不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物的合成方法。

背景技術

席夫堿化合物因其獨特的結構特征，即核心基團含有帶孤對電子的N原子，從而具有很好的配對能力，而該基團兩邊均可與各種類型的基團反應從而得到性質不一的衍生物，這使得其在實際應用上極具特色，尤其在化學、生物學方面應用廣泛。不對稱雙席夫堿，由于其結構的不對稱性，使得擁有很多特殊的用途，如可用作載氧載體、催化劑、殺蟲劑、抑菌劑、生物模擬過程的模擬分子等，近年來此類化合物的合成和性質研究也成為化學領域中一個十分活躍的課題。

靛紅及其衍生物(含N雜靛紅)具有獨特的電子特性和優越的生物活性，在抗腫瘤、抗病毒、神經保護等方面的活性有重要意義。靛紅目前可以作為工業品大量合成，是相對較便宜的原料，其1、2、3位及苯環上可以發生多種類型的化學反應，為其衍生物的合成提供了廣闊的空間，因此目前對靛紅及其衍生物的合成和活性的研究非常活躍。

含O、S、N的席夫堿及其金屬配合物,以其良好的抑菌、抗癌和抗病毒的生物活性一直受到人們的重視。靛紅類化合物(含N雜靛紅)具有較好的抑菌、抗病毒、神經保護活性。因此，筆者利用7-N雜靛紅及其衍生物和水合肼為原料，設計合成了一類結構新穎的不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的是提供一種具抗腫瘤活性的不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物的合成方法，具有原料環保，生產成本低，操作安全性高，反應條件溫和，反應原料利用充分的特點。

一種具有抗腫瘤活性的不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物，其結構式(Ⅰ)：

其中：

R1、R2、R3、R4可以為氫、硝基、烷氧基、鹵素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低級烷基或環烷基、低級烷基-環烷基、環烷基-低級烷基；

優選R1表示下列基團：氫、甲氧基、硝基、鹵素，取代或未取代的低級烷基或環烷基；

優選R2表示下列基團：氫、硝基、鹵素，取代或未取代的低級烷基或環烷基；

優選R3表示下列基團：氫、甲氧基、硝基、甲基、鹵素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低級烷基或環烷基；

優選R4表示下列基團：氫、硝基、甲基、鹵素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低級烷基或環烷基。

一種具有抗腫瘤活性的不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物的合成方法，由7-N雜靛紅及其衍生物和水合肼為原料，在乙醇作為反應溶劑的條件下的合成路線如下：

以下為詳細制備過程：

1)將適量7-N雜靛紅或其衍生物用有機溶劑溶解，置于錐形瓶中，磁力攪拌下緩慢滴加到水合肼的有機溶劑中，加熱到60℃～100℃，反應4～9小時；

2)薄層層析方法跟蹤反應至完全，將反應體系的混合液趁熱抽濾，用乙醇洗滌，濾液靜置析晶得到中間體；

3)將步驟2)所述的中間體與另一不同取代基的7-N雜靛紅或其衍生物按摩爾比1:1～1:2置于反應器中，加入適量有機溶劑繼續加熱、攪拌，60℃～100℃下回流反應2～6小時；

4)TCL跟蹤至反應完全，停止加熱，撤去冷凝裝置。將反應體系的固液混合物減壓濃縮，然后冷卻至室溫過濾，濾餅用溫水洗滌，得到不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿粗品；

5)將不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿粗品加入到反應器中，加入有機溶劑進行重結晶，過濾，干燥得到不對稱雙7-N雜靛紅席夫堿類化合物目標產物。

所述的步驟1)、的步驟3)、的步驟5)中的有機溶劑優選甲醇、乙醇或異丙醇，進一步優選為乙醇。

所述的步驟1)中7-N雜靛紅或其衍生物與水合肼的摩爾比為1:1～1:2.5，進一步優選為1:1.5～1:2。

所述的步驟1)中的反應時間優選為5～6小時。

所述的上驟1)、上驟3)中的溫度為75℃～85℃。

所述的步驟3)中的中間體與另一不同取代基的7-N雜靛紅或其衍生物按摩爾比為1:1～1:1.5。

所述的步驟(3)中的反應時間為3～4小時。

結構式(I)部分優選實施方案中的化合物結構式如下所示：

本發明的有益效果是：

本合成路線的優點在于：原料環保，生產成本低，操作安全性高，反應條件溫和，反應原料利用充分，適用于工業化生產。