[發(fā)明專利]一種中間體及其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610851108.0 | 申請日： | 2016-09-26 |
| 公開（公告）號： | CN106632372B | 公開（公告）日： | 2019-04-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊世瓊;康立濤;李倩 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07D493/04 | 分類號： | C07D493/04;C07F7/18;C07D307/93 |
| 代理公司： | 上海光華專利事務(wù)所(普通合伙) 31219 | 代理人： | 金彥;許亦琳 |
| 地址： | 201612 上海市松江區(qū)漕河涇開發(fā)*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 中間體 及其 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種中間體及其制備方法和用途。本發(fā)明提供一種中間體，所述中間體的結(jié)構(gòu)如通式I所示：I其中，R1選自氫、芐基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基；R2選自氫、羥基、—OR3；R3選自乙酰基或?qū)妆交酋；籜選自氫、Br或Cl。本發(fā)明所提供的具有通式I的中間體用于制備貝前列素及其鹽。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種中間體及其制備方法和用途。
背景技術(shù)
貝前列素(Beraprost)是一種前列環(huán)素(PGI2)的衍生物，其在前列環(huán)素的次級五元環(huán)上并聯(lián)一個苯環(huán)，增加了分子的穩(wěn)定性。貝前列素鈉(Beraprost sodium)是抗凝血藥貝前列素的鈉鹽形式，適用于肺動脈高壓、慢性動脈閉塞性疾病引起的間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。貝前列素鈉(英文名：Beraprost sodium,商品名：凱那或德納，分子式：C24H29O5Na，分子量：420.48)具有式V所示的結(jié)構(gòu)，化學名稱為：(±)-2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-環(huán)戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸鈉。
貝前列素鈉是第一個可以口服，而且化學性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，通過血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶、使細胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，從而有抗血小板和擴張血管的作用。貝前列素鈉由匈牙利奇諾英公司(Chinoin)和日本東麗株式會社(Toray)分別開發(fā)，以商品名凱那和德納分別在中國上市。人們對該藥品的需求量不斷上升，目前國內(nèi)無該原料藥生產(chǎn)，只有合資公司從日本和匈牙利進口。所以研發(fā)出一條貝前列素鈉及其中間體的制備方法有著非常重要的意義和價值。
文獻Tetrahedron,1999,55,2449-2474報道了制備貝前列素鈉及其中間體的方法，中間體Ⅰ,化學名：4-(4a,5a,10b-順式-4a,10c-反式-3-甲基-1,4a,5,5a,10b,10c-六氫二惡并[5,4-a]環(huán)戊并[b]苯并呋喃-7-基)丁酸，其合成路線如下：
該合成線路是以起始原料VI，與3-醛基丙酸甲酯VII經(jīng)格式反應(yīng)得內(nèi)酯中間體VIII和羥基酯中間體IX的混合物，然后將此混合物轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯VIII，再氫化，總計三步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體IV，構(gòu)建了貝前列素鈉的主環(huán)結(jié)構(gòu)。其中，3-醛基丙酸甲酯VII價格昂貴，所含酯基在該反應(yīng)的堿性條件下穩(wěn)定性較差易發(fā)生副反應(yīng)，另外，產(chǎn)物內(nèi)酯VIII也易開環(huán)得到一部分羥基酯中間體IX，不利于反應(yīng)的控制。
EP00848856報道了另一條路線制備貝前列素鈉的中間體IV，合成路線如下。
該方法以3a,8b-順式-二氫-3H-5-羧基-7-溴環(huán)戊二烯[b]苯并呋喃為原料，需要八步反應(yīng)制備得到貝前列素鈉的中間體IV，步驟太長。
中國專利公開號CN1537107A和CN100347165C報道了以中間體IV的甲酯為原料制備貝前列素及其鈉鹽的方法。中國專利公開號CN103509044A也僅報道了以含保護基的中間體IV的酯為原料制備貝前列素及其鈉鹽的方法，未涉及貝前列素鈉的中間體IV的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種中間體及其制備方法和用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的一種或者多種問題。
為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種中間體，所述中間體的結(jié)構(gòu)如通式I所示：
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司，未經(jīng)上海北卡醫(yī)藥技術(shù)有限公司許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/201610851108.0/2.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
