[發明專利]一類烏藥烷型二聚倍半萜類化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201610848333.9
• 申請日: 2016-09-23
• 公開（公告）號: CN107868068B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 岳建民;周彬;瑪利亞·B·卡塞拉;吳艷
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07D493/10;C07D493/08;A61K31/365;A61P33/06
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一類烏藥烷型二聚倍半萜類化合物、其制備方法及其在制備抗瘧疾藥物中的用途。該類烏藥烷型二聚倍半萜化合物具有顯著的抗瘧效果，12個該類化合物都表現出抗瘧作用，同時，研究發現這類化合物與活性之間具有一定的構效關系，具有活性必需部分以及可優化改造基團，為進一步活性優化提供了依據。該類化合物化學結構新穎、生物活性顯著，具有很好的開發前景，有望發展成為新型的無交叉耐藥性抗瘧藥。

技術領域

本發明屬于抗瘧藥物技術領域，涉及一類烏藥烷型二聚倍半萜類化合物、其制備方法及其在制備抗瘧疾藥物中的用途。

背景技術

瘧疾又名打擺子，是一種由瘧原蟲造成的，通過以按蚊為主要媒介傳播的全球性急性寄生蟲傳染病。常見的瘧原蟲包括間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)、卵型瘧原蟲(P.ovale)和惡性瘧原蟲(P.faleiparum)，其中以惡性瘧原蟲危害最大，臨床以周期性寒戰、發熱、頭痛、出汗、貧血和脾腫大為特征。瘧疾主要發生于熱帶和亞熱帶，以非洲最為嚴重，是造成非洲兒童死亡的主要原因，每年約造成120億美元的損失。據報道，2014年瘧疾患者達2.14億，死亡人數約43.8萬，雖然瘧疾的患病率以及死亡率有了明顯的降低，但是在非洲等地區，收入少，醫療水平低下，瘧疾仍是一大挑戰。

瘧疾的治療可分為抗瘧原蟲治療和對癥治療，前者主要包括：(1)對于氯喹敏感的瘧疾可選用氯喹和伯氨喹；(2)耐氯喹瘧疾可選用甲氟喹、磷酸咯萘啶和青蒿素衍生物；(3)兇險型瘧疾發作時采用氯喹、奎寧、磷酸咯萘啶和青蒿琥酯靜脈滴注治療，后者則是根據癥狀加以治療。目前，青蒿素聯合治療法是治療瘧疾的最有效手段，但在某些地區也產生了耐藥性，急需新型的無交叉耐藥性抗瘧藥物。

早在公元2000年前，《黃帝內經素問》中的《瘧論篇》和《刺論篇》就對瘧疾的病因、癥狀以及治療方法進行了專篇論述。1969年，屠呦呦等人受《本草綱目》以及《肘后備急方》的啟發，從1000多種草藥中鎖定青蒿，并從其乙醚萃取部分得到了青蒿素。經過結構修飾后的青蒿素治療效果顯著，至今仍是瘧疾治療的首選藥物，為世界抗瘧工作作出了巨大貢獻。由此可見從傳統藥用植物入手，以活性為導向分離提取有效成分，是尋找藥物先導結構的重要來源之一。隨著現代醫藥技術的不斷發展，中藥的應用和研究必將爆發出新的生命力。

金粟蘭科(Chloranthaceae)是一個只包含四個屬(Sarcandra、Chloranthus、Hedyosmum和Ascarina)的小科植物，全世界約有70種，主要分布于熱帶及亞熱帶地區。我國有3個屬(Sarcandra、Chloranthus和Hedyosmum)，包括了16個種和5個變種。金粟蘭屬(Chloranthus)約有17種，分布于亞洲的溫帶和熱帶，其中我國有13個種及5個變種，分布于西南至東北。據《新華本草綱要》和《本草綱目》等記載作為藥用的有10余種，如絲穗金粟蘭、全緣金粟蘭、及己、銀線草等。該屬植物多全草入藥，可用于祛風散寒、舒筋強骨、活血散瘀以及消腫止痛。隨著近緣屬草珊瑚屬植物草珊瑚的開發利用及金粟蘭屬植物的民間藥用調查，該屬植物的化學成分及藥理作用研究引起了廣泛關注。金粟蘭屬植物多四片葉頂生，又名“四塊瓦”，民間用于治療瘧疾，研究發現該屬植物以倍半萜及二聚倍半萜為特征性成分，其結構復雜多變且研究顯示具有多種活性。

絲穗金粟蘭(Chloranthus.fortunei)多生長于山坡或低山林下的蔭濕處和山溝草叢中，受青蒿素成功開發應用的啟發，我們對絲穗金粟蘭的化學成分進行了系統的研究，并以民間藥用為活性導向，首次發現其中富含的烏藥烷型二聚倍半萜具有顯著的抗瘧疾作用，它們可能具有新的抗瘧機制，可用于開發新型無交叉耐藥性的抗瘧藥，進一步促進抗瘧工作的進展。

發明內容

本發明通過對金粟蘭科金粟蘭屬植物―絲穗金粟蘭的乙醇提取物進行化學成分研究，提供了一類新的烏藥烷型二聚倍半萜類化合物。該類化合物的結構是兩分子烏藥烷型倍半萜單體通過endo Diels-Alder環加成形成的。所述烏藥烷型二聚倍半萜類化合物選自下述12個新烏藥烷型二聚倍半萜類化合物：