[發明專利]痛經的預防和/或治療藥

在審

• 申請號: 201610827468.7
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN106890168A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發明（設計）人: 片淵秀隆;本田律生;佐谷秀行;有馬好美;丹羽真一郎;牧野泰孝
• 申請（專利權）人: 國立大學法人熊本大學;學校法人慶應義塾;林科杰諾米克斯株式會社
• 主分類號: A61K31/196
• 分類號: A61K31/196;A61P15/00;A61P29/00
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司72003
• 代理人: 李英艷,張永康

本申請是申請日為2010年06月17日、申請號為201080036837.1、發明名稱為“痛經的預防和/或治療藥”的申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及痛經的預防和/或治療藥。具體而言，本發明涉及以曲尼司特(Tranilast)、曲尼司特的衍生物或者它們的鹽作為有效成分的痛經和/或伴隨痛經出現的副癥狀的預防和/或治療藥。

背景技術

據說估計有50％～60％的女性伴隨著月經發生某種程度的疼痛，但其中那些因疼痛劇烈而需要臥床或休養、需要進行醫學上的對應處理的則被稱為痛經(非專利文獻1)。痛經，是從月經即將開始之前至月經期間發病、主要表現為以下腹痛/腰痛作為主訴癥狀的綜合癥，并且是還出現各種副癥狀(頭痛、月經過多、倦怠感等)的婦科疾病。

痛經是一種世界衛生組織(World Health Organization：WHO)所發行的國際疾病分類ICD10中被列為N94的疾病，并且可進一步分成兩類。即，功能性(原發性)痛經(在ICD10中的N94.4)和器質性(繼發性)痛經(在ICD10中的N94.5)(非專利文獻2)。

功能性(原發性)痛經并不伴隨著骨盆內的器質性疾病，90％以上的痛經是功能性(原發性)痛經。關于功能性(原發性)痛經的發病機制，作為其原因，有人提出了子宮肌過度收縮、子宮缺血、前列腺素F2α過量產生、激素平衡異常、血液流通不良、精神因素等各種學說，但尚未完全解釋清楚，并未得到確定(非專利文獻1)。另一方面，器質性(繼發性)痛經，是在骨盆內存在盆腔淤血綜合癥、骨盆感染、骨盆炎癥、子宮頸管狹窄、子宮肌瘤、子宮內膜癥、子宮腺肌病、子宮位置/形態異常等其它明顯疾病時作為其副癥狀之一出現的疾病，但這些器質性疾病的存在并不一定導致痛經發病，至于痛經為何發病的原因尚不十分清楚。

痛經在發病時下腹痛或腰痛非常強烈，因此很多患者服用鎮痛藥以達到暫時減輕其疼痛的目的。作為鎮痛藥，主要是使用具有環氧合酶抑制作用的扶他林、布洛芬、萘普生等非甾體抗炎藥(NSAID)等，但均沒有治療痛經本身的作用，只起到作為暫時緩解伴隨疾病所產生的疼痛的對癥療法的效果(非專利文獻3、4、5)。因此，很多情況下即使連續幾年長期服用也未改善疼痛程度并隨著病情發展而加重。并且，據報道，長期服用鎮痛藥，會引起胃腸障礙或腎臟障礙等副作用的問題。例如，對扶他林片劑而言，根據審批前的研究調查，確認產生副作用的頻率為10.85％，并且作為主要副作用是胃痛、胃部不適感、腹痛等消化器官癥狀(9.43％)，其它還有浮腫等一般性全身癥狀(0.95％)、瘙癢感、發疹等皮膚癥狀(1.56％)等(非專利文獻3)。由于是如此的沒有治療效果的頓服劑還產生多種副作用，因此對患者、臨床實踐而言均強烈需求開發一種副作用少的治療藥。

關于痛經的治療而言，由于功能性痛經和器質性痛經的發病機制尚未被解釋清楚，因此目前尚未發現有效的治療藥物。由于在現在的臨床實踐中，痛經的癥狀必然伴隨著月經發生，因此，對病情程度嚴重者，采用停止或減少月經本身的治療方法。具體而言，通過施加如下藥物進行治療：用以控制月經周期的促性腺激素，用以抑制性激素的產生/分泌并誘發卵巢功能降低和子宮內膜萎縮的激素劑，或者低劑量口服避孕藥(丸劑)。通過服用這些藥物，使月經消失或月經量減少，因此，可大大改善伴隨月經產生的疼痛。

然而，激素劑和低劑量口服避孕藥等不能治療痛經的病灶，因此，一旦停止服用并在排卵性月經恢復后，多數情況下在經期會再次發生劇烈疼痛。并且，對激素劑和低劑量口服避孕藥而言，副作用多的問題也成為了課題。例如，對于LUNABELL片劑(ルナベル配合錠(LUNABELL tablets))(與已用作口服避孕藥的“奧索(Ortho)M-21”成分相同、配合量相同)而言，已被報道以高達87.9％的頻率產生副作用。據報道，作為主要的副作用是生殖器不規則出血(59.1％)、惡心(26.3％)、頭痛(16.2％)、月經稀發(14.6％)、上腹部痛(8.6％)、乳房不適感(8.1％)、月經過多(7.1％)等，還有作為嚴重的副作用是血栓癥、過敏性反應類似癥狀(非專利文獻6)。并且還有報道，低劑量口服避孕藥提高了雌激素依賴性的惡性腫瘤的發病或者加重的風險(非專利文獻6)。并且，基于排卵抑制作用而在持續服用中不能妊娠，因此，對希望生育孩子的患者不適合(非專利文獻6、7)。