[發明專利]一種黃連素重要中間體的合成

有效

• 申請號: 201610826266.0
• 申請日: 2016-09-18
• 公開（公告）號: CN107840840B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 楊鴻均;馮豫川;陳程
• 申請（專利權）人: 西南民族大學
• 主分類號: C07D317/58
• 分類號: C07D317/58
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發明公開了一種黃連素重要中間體的合成。在有機溶劑中，胡椒環與氯氣反應得5?氯代胡椒環；在醚類溶劑下，5?氯代胡椒環與鎂條反應，得格氏試劑；在有機溶劑中，2，3?二甲氧基苯甲酸在脫水劑的作用下與氮雜環丙烷反應得1?氮丙啶?2，3?二甲氧基苯基乙酮；在格氏試劑的作用下，1?氮丙啶?2，3?二甲氧基苯基乙酮經開環得黃連素重要中間體N?(2?(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯?5?基)乙基)?2，3?二甲氧基苯甲酰胺。本發明反應條件溫和，操作簡單。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及一種鹽酸黃連素關鍵中間體，即N-(2-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺的合成。

技術背景

黃連素是一種重要的異喹啉類生物堿，可從黃連、黃柏、三顆針、十大功勞等植物的根莖中提取。它具有廣譜抗菌作用，臨床上可用于治療呼吸道、腸炎、菌痢、婦科炎癥以及泌尿道感染。近年來隨著研究的不斷深入，發現黃連素有增強心肌收縮力，降低外周血管阻力，明顯改善心功能的作用。此外，黃連素還有明顯的抗心律失常作用，且無明顯的致心律失常等副作用。

在已有的黃連素合成路線中，大多數采用胡椒乙胺作為關鍵的中間體，以N-(2-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺為黃連素關鍵中間體合成黃連素研究較少，但以它作為黃連素重要中間體的合成是非常有價值的。Decker等報道了以胡椒醛為起始原料，經過硝化、還原、霍夫曼重排合成黃連素重要中間體，該路線需催化氫化，給操作者帶來不便；Gatland等和Reddy等報道了通過有機鈀催化劑合成黃連素，盡管這些合成路線的收率較高，但都存在一些不足，如原料不易得、使用昂貴有機鈀催化劑、工業化成本太高等：東北制藥采用苯酚為原料，經胡椒醛、Darzen反應得黃連素重要中間體，但該方法路線較長，收率較低。基于這些路線的不足，需尋找合成鹽酸黃連素重要中間體的新方法。

發明內容

本發明的目的在于克服上述技術存在的不足，提供一種收率高、操作簡單、成本低的黃連素重要中間體的合成。

本發明具體技術方案為：

一種黃連素重要中間體的合成，包括以下步驟：

(1)在有機溶劑中，胡椒環與氯氣反應得5-氯代胡椒環，所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、稀鹽酸、二硫化碳、四氯化碳的一種，反應溫度為20℃～80℃；

(2)在醚類溶劑下，5-氯代胡椒環在碘單質或1，2-溴乙烷的作用下與鎂條反應，制得格氏試劑。所述的醚類溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環的一種，反應溫度為10℃～68℃；

(3)在有機溶劑中，2，3-二甲氧基苯甲酸在脫水劑的作用下與氮雜環丙烷反應得1-氮丙啶-2，3-二甲氧基苯基乙酮，所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的一種，其中脫水劑為N，N-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、多聚磷酸、五氧化二磷、三氯氧磷的其中一種，反應溫度為0℃～100℃；

(4)在有機溶劑中，1-氮丙啶-2，3-二甲氧基苯基乙酮與格氏試劑親核開環，制得黃連素重要中間體N-(2-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-5-基)乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺，所述的有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環的一種，催化劑為CuBr、CuI、CuBr.SMe₂中任一種，反應溫度為-40℃～68℃。

優選地，步驟(1)中，所述有機溶劑為氯仿，反應溫度為35℃。

優選地，步驟(2)中，所述有機溶劑為四氫呋喃，反應溫度為30℃。

優選地，步驟(3)中，所述有機溶劑為二氯甲烷，脫水劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，反應溫度為25℃。