[發明專利]手性拆分制備單一構型3-氨基-1-丁醇的方法

有效

• 申請號: 201610802595.1
• 申請日: 2016-09-05
• 公開（公告）號: CN107793320B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;吳俊
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾藥業股份有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司;鹽城迪賽諾制藥有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07C213/10
• 分類號: C07C213/10;C07C215/08
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發明提供一種手性拆分制備單一構型3?氨基?1?丁醇的方法，將3?氨基?1?丁醇的消旋體混合物與L?或D?蘋果酸反應成相應的鹽，經分離純化后得到光學純3?氨基?1?丁醇的蘋果酸鹽，再將其與堿反應得到高光學純度的(R)?或(S)?3?氨基?1?丁醇。此方法操作簡便，收率為43.4％，且對映體純度可達99.9％ee，易于實現單一構型?3?氨基?1?丁醇的工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體地，涉及光學純(R)-或(S)-3-氨基-1-丁醇的手性拆分方法。

背景技術

Dolutegravir(商品名Tivicay)于2013年獲FDA批準上市，用于成人或12歲以上兒童的抗HIV治療。Dolutegravir是GSK和Shionogi Pharma共同開發的抗艾滋病新藥，是繼雷特格韋(Raltegravir)、埃替格韋(Elvitegravir)之后，FDA批準的第三個HIV整合酶抑制劑。

WO2012018065報道Dolutegravir如下合成路線，Dolutegravir結構中的手性中心的引入是通過關鍵中間體(R)-3-氨基-1-丁醇。(R)-3-氨基-1-丁醇的手性純度決定了以下合成中間體的純度，從而對合成高純度Dolutegravir起到至關重要的作用。

另外，(R)-3-氨基-1-丁醇還是很多手性藥物的關鍵中間體。比如：(R)-3-氨基-1-丁醇是抗腫瘤藥物4-甲基環磷酰胺的關鍵中間體(J.Org.Chem.,1977,42:1650)；Teter.Lett.,1988,29:231報道它可以衍生為β-內酰胺，是合成青霉烯類抗生素的重要中間體。

目前，(R)-3-氨基-1-丁醇通過化學手性合成的方法存在反應步驟長，反應條件苛刻，收率低，成本高等缺點，產業化價值不大。手性拆分方法是得到光學純(R)-3-氨基-1-丁醇的主要途徑之一，目前報道的拆分方法有以下兩種。

方法一，WO2010081865報道用扁桃酸分離(R,S)-3-氨基-1-丁醇，此方法需要同時加入不同于扁桃酸的另一種酸，所用扁桃酸的價格較高，而且拆分收率只有32.2％，所以用此方法得到的(R)-3-氨基-1-丁醇成本較高，不利于工業化推廣應用。

方法二，WO2014128545報道用酒石酸拆分分離(R,S)-3-氨基-1-丁醇，專利中報道收率可達40％，但并未給出拆分后的光學純度，按照此方法進行實驗，只得到光學純度80-90％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇酒石酸鹽，且拆分得到的酒石酸鹽不易固化，成鹽后以油狀物形式析出，不容易分離。

因此，本領域尚需研發新的制備單一構型3-氨基-1-丁醇的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的制備單一構型3-氨基-1-丁醇的方法，克服現有技術中分離(R,S)-3-氨基-1-丁醇成本高，收率低，光學純度低，不利于工業化推廣應用的缺點，以更好的滿足市場需求。

本發明的第一方面，提供一種手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇與蘋果酸反應成鹽；

(b)從步驟a)獲得的鹽中分離出(R)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽或(S)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽；

(c)對步驟b)獲得的(R)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽或(S)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽進行純化；

(d)經步驟c)純化的(R)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽或(S)-3-氨基-1-丁醇的蘋果酸鹽與堿反應得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。

在另一優選例中，所述蘋果酸為L-蘋果酸或D-蘋果酸，優選為L-蘋果酸。