[發(fā)明專利]一種喹啉衍生物的雜質(zhì)及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610791404.6
• 申請(qǐng)日: 2016-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107778290B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李新路;趙銳;許易;周杰;張喜全;陳智林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;G01N30/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種喹啉衍生物的雜質(zhì)及其制備方法，特別涉及到式Ⅰ化合物的雜質(zhì)及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的式Ⅰ化合物的雜質(zhì)可以用作式Ⅰ化合物雜質(zhì)檢查的參比標(biāo)示物，能有效地、方便地監(jiān)控式I化合物及其制劑的雜質(zhì)含量，有利于控制式I化合物及其制劑的質(zhì)量，從而保證式I化合物及其制劑的安全性和有效性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種喹啉衍生物的雜質(zhì)及其制備方法和用途，特別涉及到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺的雜質(zhì)及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

國(guó)際專利申請(qǐng)WO2008112407在實(shí)施例24中公開(kāi)了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺及其制備方法，它的結(jié)構(gòu)式如式I所示：

它是一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(包括VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干細(xì)胞因子受體、血小板源生長(zhǎng)因子受體等激酶活性，抑制VEGFR2介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤新生血管生成，是一個(gè)非常有潛力的抗瘤藥物。

為安全有效地使用藥物，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物有效成分的純度和雜質(zhì)的限度都有較為嚴(yán)格的規(guī)定。在醫(yī)藥質(zhì)量分析技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)，活性藥物成分雜質(zhì)中的化學(xué)衍生物、合成副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物可采用光譜、色譜或其它物理方法鑒別或定量。在對(duì)化合物中的雜質(zhì)進(jìn)行分析前，需要采用純度較高且與上述雜質(zhì)具有相同或相近結(jié)構(gòu)的物質(zhì)作為參比標(biāo)示物，并將參比標(biāo)示物在色譜圖中的相對(duì)位置視為雜質(zhì)在色譜圖中的相對(duì)位置，并以此對(duì)待檢化合物的雜質(zhì)檢測(cè)進(jìn)行指導(dǎo)。顯然，參比標(biāo)示物的選擇和制備，對(duì)活性藥物成分中雜質(zhì)含量檢測(cè)的科學(xué)性和準(zhǔn)確性有著直接的影響。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供了一種式II化合物，其結(jié)構(gòu)為：

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種純度≥90％的式II化合物；在一些典型的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種純度≥95％的式II化合物。

另一方面，本發(fā)明提供了一種式Ⅱ化合物的制備方法，其特征在于：在鈀催化劑、氫氣和酸的存在下，式Ⅰ化合物和苯甲醛在溶劑中發(fā)生反應(yīng)，制備得式Ⅱ化合物；

在一些實(shí)施方案中，所述的酸選自苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸或其混合物；在一些典型的實(shí)施方案中，所述的酸選自樟腦磺酸或三氟乙酸。

在一些實(shí)施方案中，所述的鈀催化劑選自Pd/C或Pd(OH)₂；在一些典型的實(shí)施方案中，所述的鈀催化劑為Pd/C；在某些特定的實(shí)施方案中，所述的鈀催化劑為5％Pd/C。

在一些實(shí)施方案中，所述的溶劑選自四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或其混合溶劑；在一些典型的實(shí)施方案中，所述的的溶劑為甲苯或二氯甲烷。

在一些實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩爾比為1:0.5-2；在一些典型的實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩爾比為1:1.0-1.5；在一些更為典型的實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和苯甲醛的投料摩爾比為1:1.1。

在一些實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩爾比為1:1.5-5；在一些典型的實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩爾比為1:2-5；在一些更為典型的實(shí)施方案中，所述式Ⅰ化合物和酸的投料摩爾比為1:5。

在一些實(shí)施方案中，式Ⅰ化合物和苯甲醛反應(yīng)的溫度為-10℃-25℃；在一些特定的實(shí)施方案中，所述的式Ⅰ化合物和苯甲醛反應(yīng)的溫度為-10℃-10℃；在一些特定的實(shí)施方案中，所述的式Ⅰ化合物和苯甲醛反應(yīng)的溫度為0-5℃。

另一方面，本發(fā)明還提供了一種式II化合物的純度測(cè)定方法，其特征在于：