[發明專利]一類芳基2,2’?串聯雙噻唑類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610786392.8
• 申請日: 2016-08-31
• 公開（公告）號: CN107793375A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 南發俊;李佳;丁健;耿美玉;張仰明;陳奕;周宇波;龔超駿;蘇明波;高安慧
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61K31/427;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 陸鳳,馬莉華

技術領域

本發明涉及一類雙噻唑類化合物及其制備方法和用途，更具體而言，本發明涉及一類芳基-2,2'-串聯雙噻唑類化合物及其制備方法以及其作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

表觀遺傳是指研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。DNA甲基化和組蛋白的轉錄后修飾是表觀遺傳調控最常見的兩大機制，其中組蛋白的乙酰化修飾研究最為廣泛，并由組蛋白乙酰基轉移酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性調控。(Clinical epigenetics 2012,4(1),5)。

HDAC的表達異常或突變可導致組蛋白乙酰化的不平衡，使染色質結構發生改變，并使細胞生長、分化、凋亡相關基因表達受到抑制，有助于提高腫瘤對化療的耐受性、促進腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成，同時抑制腫瘤細胞的分化和凋亡，從而導致腫瘤的發生。(ANTIOXIDANTS&REDOX SIGNALING 2015,23(1),99-126)。HDAC抑制劑可通過對表觀遺傳功能的重塑，實現對腫瘤的靶向治療。

據最新的湯普森路透(Thompson Reuters Integrity)數據顯示，已有超過1000種HDACi處于藥物研發的不同階段。其中批準上市的有5種。分別是：2006年10月FDA批準的第一個HDAC抑制劑vorinostat(SAHA，Zolinza)、Gloucester公司的romidepsin(depsipeptide，FK228)、諾華制藥的panobinostat(LBH589，Farydak)、Spectrum公司的Belinostat和深圳微芯公司的西達本胺(Chidamide，Epidaza)。

發明人于(WO2012152208)公開了一類雙噻唑化合物，可以作為HDAC抑制劑用于抗腫瘤及多發性硬化癥藥物的開發。其中化合物CFH367-C(倍賽諾他)顯示出良好的酶和腫瘤細胞增殖抑制活性(IC₅₀<400nM)。

又于201410136196.7公開了一類雙噻唑類HDAC抑制劑。該類化合物不但對HDAC酶抑制活性更高(IC₅₀＝30nM)，對多發性骨髓瘤細胞增殖抑制活性更強(IC₅₀可達100nM水平)，而且對于EAE小鼠的臨床癥狀治療效果要明顯高于CFH367-C。但后續研究表明該類化合物的代謝性質較差，代表性化合物GCJ403的口服生物利用度僅為14.7％。

因此，研發一種代謝性質好的HDAC抑制劑非常有意義。

發明內容

本發明的一個目的是提供一類新的可用于制備HDAC抑制劑的芳基-2,2'-串聯雙噻唑類化合物或其光學異構體，或其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發明的另一目的是提供上述化合物在制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物中的用途或在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發明的另一目的是提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化合物以及藥學上可接受的載體。

本發明的第一方面提供了一種結構如通式I所示的芳基-2,2'-串聯雙噻唑類化合物或其光學異構體，或其藥學上可接受的鹽；

其中，

R₁和R₂各自獨立地為如下基團中的一種：H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₅-C₁₀芳基；或者R₁和R₂與其所連接的碳原子形成5-7元的飽和或部分飽和的環；

R₃為如下基團中的一種：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₅-C₁₀芳基；