[發明專利]一種氟可龍的制備方法

在審

• 申請號: 201610768046.7
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107793460A
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及甾體化合物的制備方法，尤其是涉及氟可龍的制備。

背景技術

氟可龍及其酯是含氟的供局部應用的皮質類固醇藥物，具有抗炎活性，常以油膏或乳膏的形式廣泛應用于多種皮膚病問題，例如：產品Ultralan是氟可龍和氟可龍丁酸酯的復方制劑，用于治療接觸性皮膚病，濕疹，職業性濕疹，魚鱗病，神經性皮膚炎，肛門濕疹，出汗障礙性濕疹等多種皮膚問題。Schering AG上市了一種商品名為Ultraproct的產品，是以氟可龍特戊酸酯和麻醉劑利多卡因為復方，能有效地減低因痔瘡而引致的脹痛及肛門口周邊的紅腫。

氟可龍最早由先靈公司(ScheringAG)開發得到，主要合成文獻見于美國專利US3232839。該專利以16α-甲基-Δ⁵-孕甾-3β，21-二醇-20-酮-21-醋酸酯為起始物經過Br-F加成得到16-甲基-5α-溴-6β-氟-3，21二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通過鉻酐氧化將3位羥基轉化為羰基，繼而脫去溴，在酸性條件下將6位氟由β構象轉化為α構象，然后在微生物作用下，在11位引入羥基，同時發生皂化反應，21位酯水解，最后先將21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脫氫，同時21位皂化，得到氟可龍。

上述專利制備氟可龍的路線雖然可行，但是其在11位引入β-羥基以及1，2位脫氫分別采用的微生物發酵法，投料量僅為0.025％，生產效率低，產率低，增加了生產成本，不利于工業化的生產。另外，3位羥基轉化為羰基用鉻酐做氧化劑，污染性強，給清潔工藝帶來困難。

發明內容

針對歷史上氟可龍合成方法上的不足，我們探索出了新的合成氟可龍及其酯的工藝路線：

式I化合物通過格氏反應，生成式II的氟可龍。

優選式I化合物通過常規的酯化反應，在其21位上得到其乙酯化的式III化合物；

式III的化合物再與格氏試劑反應，生成式IV的化合物；

式IV的化合物水解生成式II的化合物：

具體地：

步驟1：酯化反應

將式I化合物和適量配比的乙酸酐加入有機溶劑中，反應結束后，將反應液稀釋于水中，水稀釋后濾出固體，得到乙酯化的式III化合物。

步驟2：格氏反應：

將式III化合物加入例如四氫呋喃的溶劑中，加入格氏反應催化劑氯化亞酮或碘化亞酮，在氮氣氛圍下，加入格氏試劑CH3Mgl發生格氏反應，反應結束后經處理得到式IV的化合物。

步驟3：

將式IV的化合物和適量配比的有機溶劑投入反應器中，通氮氣，加入預先配制好的有機溶劑堿溶液，反應結束后，使用醋酸調節PH值到6.5-7.5，濃縮，得到結晶，即產物式II的氟可龍。

更具體地：

步驟1的酯化反應，選用的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；堿性溶劑，如吡啶，嘧啶。選用這些有機溶劑中的一種或多種。優選四氫呋喃，吡啶，嘧啶，更優選吡啶和嘧啶。反應溫度為10℃到回流，優選30～60℃。

步驟2的格氏反應，選用的有機溶劑優選二氧六環或四氫呋喃，更優選四氫呋喃。格氏反應催化劑優選氯化亞酮，碘化亞酮。格氏試劑優選CH3Mgl。格氏試劑的加入溫度為-50～20℃，優選-20～5℃。反應溫度保持在-20～10℃，優選-10～5℃。反應結束后，使用酸中和，酸為有機酸，優選醋酸。稀釋用堿水可以是常用的無機堿，優選氨水，氯化銨水溶液。

步驟3的水解反應選用的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；鹵代烴，如氯仿；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選甲醇，丙酮，氯仿和二氯甲烷及其兩種或多種混合溶劑，更優選甲醇和氯仿混合溶劑。有機溶劑堿溶液主要指極性溶劑中加堿，極性溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃等；優選甲醇和乙醇；堿主要指無機堿，優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。反應的溫度為-10～40℃，優選-5～20℃。反應結束中和后，濃縮精制。

本發明制備氟可龍的方法線路簡潔，操作簡便，原料易得，生產成本和工業化條件大大降低。

具體實施方式