[發(fā)明專利]一種非普拉宗及其中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610767603.3
• 申請日: 2016-08-30
• 公開（公告）號: CN107778247A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋德成
• 申請（專利權(quán)）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/34
• 分類號: C07D231/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種非普拉宗的制備方法。

背景技術(shù)

非普拉宗是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，其結(jié)構(gòu)式為：

其消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用是通過強(qiáng)力抑制PG的合成實(shí)現(xiàn)的。非普拉宗的結(jié)構(gòu)特征是在化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入了有抗?jié)冏饔玫漠愇煜┗怪缺Ａ袅讼祖?zhèn)痛作用，又減輕了毒副作用，尤其是避免了同類藥物對胃粘膜的不良刺激作用。非普拉宗藥效約為保泰松的10倍，布洛芬的30-50倍。非普拉宗八十年代首先在意大利上市，以后英國日本也相繼生產(chǎn)。主治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎、肩周炎、強(qiáng)直性脊柱炎、血栓性靜脈炎、肌纖維組織炎等多種疾病，止疼效果尤佳，獲得醫(yī)藥界及患者的一致好評。經(jīng)多方臨床藥理試驗(yàn)證明，其消炎、鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于布洛芬、消炎痛、阿斯匹林、甲滅酸等同類藥品，長期服用更具特效，被認(rèn)為是一種服用安全、療效確切、價格合理、值得推廣的消炎鎮(zhèn)痛藥。

然而，現(xiàn)有技術(shù)中鮮有關(guān)于非普拉宗的合成路線的報道。GB1301857A中公開了使用如下路徑制備，其使用3-甲基-2-丁烯氯/溴與1，2-二苯基-3，5-二氧代吡唑烷，在堿性條件下反應(yīng)。

GB2108125A公開了另一種制備路線：

(M＝alkali mecal)

其使用Pd絡(luò)合物催化，反應(yīng)制得非普拉宗。上述兩篇文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)，其中都沒有公開關(guān)于非普拉宗收率的相關(guān)數(shù)據(jù)，本發(fā)明人按照其記載的方法制備，所得產(chǎn)品收率不理想(均不及50％)，工業(yè)化成本較高。因此存在著開發(fā)收率較高的合成非普拉宗的工藝路線的需要。

本申請的發(fā)明人在實(shí)際生產(chǎn)時，偶然發(fā)現(xiàn)使用文獻(xiàn)新近報道的膦配體以及Pd(OAc)₂或Pd₂(dba)₃進(jìn)行催化反應(yīng)，使用GB2108125A的原料所得到的反應(yīng)收率出人意料地高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單，收率較高的合成非普拉宗的工藝路線。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑩Z化合物優(yōu)選Pd(OAc)₂Pd₂(dba)₃、膦配體、堿、有機(jī)溶劑混合，得混合體系，然后向所述混合體系中加入化合物3-甲基-2-丁烯氯/溴與1，2-二苯基-3，5-二氧代吡唑烷，在70～110℃的條件下反應(yīng)0.5-3小時，反應(yīng)完畢后濃縮、純化，制得非普拉宗。

所述膦配體包括：2-(叔丁基)-1，1’-聯(lián)萘、2-二環(huán)己基膦-2’，6’-二異丙氧基-1，1’-聯(lián)苯、雙(3，5-二甲苯基)膦或十氟三苯基膦等。

所述的鈀化合物為Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂或PdCl₂。

所述的堿為碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、叔丁醇鈉、磷酸鉀、碳酸鉀或三乙胺。所述的有機(jī)溶劑為甲苯或四氫呋喃。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明提供了一種從3-甲基-2-丁烯氯/溴與1，2-二苯基-3，5-二氧代吡唑烷出發(fā)，利用商業(yè)易得的膦配體，方便高效的制備了非普拉宗的方法，提供了一種新的路徑。同時該反應(yīng)條件溫和易控，操作方便而且所得產(chǎn)品的收率大于90％。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種合成非普拉宗的工藝路線，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。需要特別指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明，并且相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍的基礎(chǔ)上對本文所述內(nèi)容進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

在本發(fā)明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學(xué)和技術(shù)名詞具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義。

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

配體篩選試驗(yàn)：將不同的膦配體催化反應(yīng)，得到不同的產(chǎn)率。